Rak: Zakaj se je treba izboljšati testiranje na droge
Raziskovalci še naprej razvijajo nova zdravila za boj proti raku, in čeprav so nekatera res učinkovita, drugi nikoli ne izpolnijo svoje obljube. Nova študija zdaj pojasnjuje, zakaj številna zdravila proti raku morda ne delujejo tako, kot mislijo njihovi razvijalci. Toda znotraj problema je tudi rešitev.
Rak prizadene milijone ljudi po vsem svetu, v nekaterih primerih pa se ne odziva na oblike zdravljenja, ki jih zdravniki običajno predpišejo.
Iz tega razloga raziskovalci še naprej iščejo vedno učinkovitejša zdravila, ki lahko ustavijo raka. Včasih ti novi terapevti izpolnjujejo pričakovanja svojih razvijalcev, včasih pa ne izpolnjujejo pogojev.
Ko se iskanje izboljšanih zdravil proti raku nadaljuje, je nova študija odkrila, da številna nova zdravila, ki delujejo, pogosto ciljajo na drugačne mehanizme, kot so jim bili znanstveniki.
To lahko tudi pojasni, zakaj številna nova zdravila ne delujejo.
Ugotovitev prihaja iz skupine znanstvenikov iz laboratorija Cold Spring Harbor v New Yorku, ki se je prvotno lotila preučevanja drugega vprašanja. Jason Sheltzer, doktor znanosti, in ekipa so sprva želeli identificirati gene, ki so povezani z nizko stopnjo preživetja med ljudmi, ki se zdravijo z rakom.
Toda to delo jih je pripeljalo do tega, da so našli nekaj, česar niso pričakovali: da MELK, beljakovina, prej povezana z rastjo raka, ne vpliva na napredovanje tumorja.
Ker rakavi tumorji vsebujejo visoko raven MELK, so raziskovalci menili, da rakave celice uporabljajo to beljakovino za razmnoževanje. Menili so, da bi to z ustavitvijo proizvodnje MELK upočasnilo tudi rast tumorja.
Vendar so Sheltzer in sodelavci ugotovili, da to ni res. Ko so s posebno tehnologijo za urejanje genov (CRISPR) "izklopili" gene, ki kodirajo proizvodnjo MELK, se je izkazalo, da to ni vplivalo na rakave celice, ki so se povečevale kot prej.
Če terapevtska tarča, za katero so raziskovalci menili, da je obljubljala toliko, ni delovala tako, kot so pričakovali znanstveniki, bi lahko to veljalo tudi za druge terapevtske tarče? "Moj namen je bil raziskati, ali je bil MELK odstopanje," ugotavlja Sheltzer.
Lažni prostori za nova zdravila?
V sedanji študiji - katere rezultati so objavljeni v reviji Znanost Translacijska medicina - Sheltzer in sodelavci so raziskali, ali opisani "mehanizem delovanja" 10 novih zdravil natančno predstavlja, kako zdravila delujejo.
Raziskovalci so v kliničnih preskušanjih preizkusili vseh 10 zdravil, pri čemer jim je pomagalo približno 1000 prostovoljcev, ki so vsi prejeli diagnozo raka.
"Ideja mnogih teh zdravil je, da blokirajo delovanje določenih beljakovin v rakavih celicah," pojasnjuje Sheltzer.
»In kar smo pokazali, je, da večina teh zdravil ne deluje tako, da blokira delovanje beljakovin, za katere so poročali, da jih blokirajo. Na to torej mislim, ko govorim o mehanizmu delovanja, «nadaljuje Sheltzer.
Raziskovalec tudi predlaga, da "[v] smislu je to zgodba o tehnologiji te generacije." Preiskovalci pojasnjujejo, da preden so tehnologije za urejanje genov postale bolj razširjeno sredstvo za zaustavitev proizvodnje beljakovin, so znanstveniki uporabili tehniko, ki jim je omogočila, da delujejo na interferenco RNA.
To je biološki postopek, s pomočjo katerega molekule RNA pomagajo uravnavati proizvodnjo določenih beljakovin. Vendar raziskovalci pojasnjujejo, da je ta metoda lahko manj zanesljiva kot uporaba tehnologije CRISPR. Poleg tega bi lahko ustavil proizvodnjo beljakovin, razen tistih, ki so bile prvotno predvidene.
Tako je ekipa s pomočjo CRISPR nadaljevala s preizkušanjem natančnosti mehanizma delovanja zdravil. V poskusu so se osredotočili na preskušano zdravilo, ki naj bi zaviralo proizvodnjo beljakovin, imenovanih PBK.
Rezultat? "Izkazalo se je, da ta interakcija s PBK nima nič skupnega s tem, kako dejansko ubija rakave celice," pravi Sheltzer.
Iskanje pravega mehanizma delovanja
Naslednji korak je bil ugotoviti, kakšen je dejanski mehanizem delovanja zdravila. Da bi to naredili, so raziskovalci vzeli nekaj rakavih celic in jih v visokih koncentracijah izpostavili domnevno zdravilu, ki cilja na PBK. Nato so celicam omogočili, da se prilagodijo in razvijejo odpornost na to zdravilo.
»Raki so zelo genomsko nestabilni. Zaradi te lastne nestabilnosti se vsaka rakava celica v posodi razlikuje od tiste ob njej. Rakava celica, ki naključno pridobi genetsko spremembo, ki blokira učinkovitost zdravila, bo uspela tam, kjer bodo ostali ubiti, «pojasnjuje Sheltzer.
»To lahko izkoristimo. Z identifikacijo te genetske spremembe lahko [tudi] ugotovimo, kako je zdravilo ubijalo raka, «nadaljuje.
Raziskovalci so ugotovili, da so rakave celice, ki so jih uporabili, razvile svojo odpornost na zdravilo z razvojem mutacije v genu, ki proizvaja drugi protein: CDK11.
Mutacije so pomenile, da zdravilo ne more vplivati na proizvodnjo beljakovin. To je nakazovalo, da je CDK11 namesto PBK resnična tarča preskušanega zdravila.
"Veliko zdravil, ki se tragično testirajo pri človeških bolnikih z rakom, na koncu ne pomagajo bolnikom z rakom," ugotavlja Sheltzer. Dodaja, da bi znanstveniki, če bi spremenili način izvajanja predkliničnih testiranj, lahko natančneje razumeli, kako zdravila delujejo in komu bodo najverjetneje pomagali.
»Če bi tovrstne dokaze redno zbirali pred vstopom zdravil v klinična preskušanja, bi morda lahko bolje opravili delo pri dodelitvi pacientov terapijam, ki bi najverjetneje prinesle nekaj koristi. S tem znanjem verjamem, da lahko bolje izpolnimo obljubo natančne medicine. "
Jason Sheltzer, dr.
