To zdravilo ni zdravilo raka, lahko pa izboljša demenco
Demenco - krovni izraz za različna nevrodegenerativna stanja, ki vključujejo izgubo spomina in druge oblike kognitivne okvare - je težko zdraviti, ker njeni vzroki ostajajo neznani. Raziskovalci pa mukotrpno napredujejo.
Dr. Kenneth Kosik, profesor nevroznanosti Harriman na Kalifornijski univerzi v Santa Barbari, je pred kratkim vodil skupino strokovnjakov, ki se je osredotočala na uporabo znanega zdravila za zdravljenje strupene kopičenja beljakovine, imenovane "tau" v možganih. .
Običajno beljakovine tau igrajo vlogo pri stabilizaciji mikrotubulov. To so elementi aksonov, "stebel", ki povezujejo nevrone (možganske celice) in jim omogočajo komunikacijo.
Lahko bi si »tau beljakovine predstavljali kot vezi na železniških tirih, ki skupaj držijo mikrotubule«, pojasnjuje dr.
Morda pa se beljakovine tau morda zaradi mutacije včasih zmotijo, kar pomeni, da postanejo lepljive in slabo topne, kar "zamaši" povezave med možganskimi celicami.
Te spremembe so skladne z razvojem oblike demence, imenovane "frontotemporalna demenca", ki prizadene časovni in čelni del možganov, kar povzroči oslabljeno čustveno izražanje, vedenje in sposobnosti odločanja.
»Bolniki sprva v tem stanju ne kažejo prav veliko, če sploh, težav s spominom. Kažejo, da imajo več psihiatričnih težav, pogosto z impulzivnimi osebnostmi, pri katerih kažejo neprimerno vedenje, «ugotavlja dr. Kosik.
Nova pot za zdravljenje demence
V trenutni študiji je ekipa dr. Kosika zbrala vzorce kožnih celic posameznikov, ki so imeli mutirane oblike tau. Nato so v laboratoriju znanstveniki te vzorčene celice pretvorili v izvorne celice in nato v nevrone, da so lahko izsledili, katere vrste genskih mutacij lahko vplivajo na tau.
Ugotovitve, o katerih raziskovalci poročajo v reviji Znanost Translacijska medicina, je pokazala, da so trije geni predstavljali disregulacije pri tau mutacijah.
Od teh treh genov pa se je ekipa osredotočila na enega - RASD2 - ki poganja aktivnost molekul, ki proizvajajo energijo, imenovanih GTPases.
"Ljudje so že govorili o tem genu kot o možno vpleteni v Huntingtonovo bolezen, ki je še ena nevrodegenerativna bolezen," pojasnjuje dr. Kosik in dodaja, da RASD2 in še en podoben gen, imenovan RAS so pritegnili veliko pozornosti raziskovalcev, ker se zdi, da se odzivajo na droge.
"Obstajajo zdravila ali potencialna zdravila ali majhne molekule, ki bi lahko vplivale na raven tega gena," ugotavlja dr. Kosik.
Med študijem RASD2, je raziskovalce navdušila GTPaza, imenovana RHES, ki jo ta gen kodira. Čeprav je aktivnost RHES kot beljakovin običajno v središču raziskav, so ekipo zanimali drugi vidiki te GTPaze.
"Na koncu smo se osredotočili na dejstvo, da so ta protein in vsi člani njegove družine na zelo zanimiv način pritrjeni na celično membrano," pravi dr. Kosik.
Pojasnjuje, da se RHES pritrdi na notranjost celičnih membran skozi ogljikovo verigo, znano kot "farnezilna skupina". Znanstveniki postopek vezave imenujejo "farnezilacija".
Delo z obstoječim zdravilom
"Obstaja encim, imenovan farnezil transferaza, ki prevzame ta protein, RHES, in ga pritrdi na membrano. Odločili smo se, da se osredotočimo na to reakcijo," pravi dr. Kosik in prizna, da "[i] t je bil nekoliko skok na pojdi v smeri. "
Pretekle raziskave farnezil transferaze so se osredotočale na motenje farnezilacije in domnevale, da bi to lahko pomagalo pri zdravljenju rakavih tumorjev. Dejansko se "izkaže, da so bila zdravila v tej kategoriji, imenovana zaviralci farneziltransferaze, preizkušena na ljudeh," poudarja dr. Kosik.
Opaža, da so ta zdravila "varna", čeprav "pri raku niso delovala." Bi lahko zaviralci farneziltransferaze delovali kot zdravljenje demence? To so si zastavili raziskovalci UC Santa Barbara.
Na mišjih modelih demence so preizkusili zdravilo, ki ni uspelo kot zdravljenje raka - Lonafarnib, in ta poskus je bil obetaven. Miši, ki so imele nenavadno vedenje po 10 tednih, so se obnašale normalno po 20 tednih.
Ko so skenirali možgane glodalcev, so znanstveniki ugotovili, da je zdravilo ustavilo vnetje in poškodbe tkiva v možganih. Prav tako je močno zmanjšalo število zapletov tau - ta lepljiva kopičenja so bila v hipokampusu, predelu možganov, ki ima najpomembnejšo vlogo pri odpoklicu spomina, pravzaprav skorajda izginila.
»Zdravilo je zelo zanimivo. Zdi se, da ima selektivni učinek le na oblike tau, ki so nagnjene k nastanku nevrofibrilarnih zapletov, «opaža dr. Kosik.
Obetaven, a trenutno neomejen
Da bi zagotovili, da je Lonafarnib deloval z napadom na farnesilirani RHES, so raziskovalci preučili še en nabor mišičnih modelov demence, v katerih so aktivirali gen, ki blokira proizvodnjo RHES.
V tem primeru se je vedenje miši izboljšalo na enak način kot pri zdravljenju z Lonafarnibom, kar dokazuje, da je delovanje zdravila na farnesilirani RHES odgovorno za njegove koristi.
»Zaradi tega začnemo razmišljati, da čeprav je zdravilo v resnici splošni zaviralec farnezil-transferaze, dejansko deluje na en način, tako da posebej ciljno usmerimo farnesilacijo RHES. In na srečo druge inhibicije farnezila, ki jih prav tako počne, niso strupene. "
Dr. Kenneth Kosik
Zdaj se znanstveniki UC Santa Barbara zanimajo, da bi svoje raziskave popeljali v naslednji korak in si prizadevajo organizirati prva klinična preskušanja s človeškimi prostovoljci.
Ekipa pojasnjuje, da bi bil prvi korak od tod zagotoviti, da lahko zdravilo prodre v človeške možgane in doseže svoj cilj: farnesilirani RHES v nevronih.
Vendar pa se raziskovalci že soočajo z veliko oviro, ker proizvajalci zdravila Lonafarnib trenutno zdravilo preizkušajo za drugo indikacijo, in sicer kot zdravljenje genetske motnje, imenovane progerija.
Lonafarnib tako ni na voljo, dokler ne pridejo rezultati tega preskušanja in zdravilo ne dobi njegove odobritve. "To je velik izziv," priznava dr. Kosik.
