Agresivni možganski rak: Zakaj imunoterapija ne uspe?
Nova raziskava, ki je zdaj objavljena v reviji Naravna medicina preučevali tumorje glioblastoma, rezultati pa znanstvenike približajo razumevanju, zakaj se ta oblika možganskega raka na imunoterapijo ne odziva tako dobro kot drugi raki.
Imunoterapija je vrsta zdravljenja, katere cilj je okrepiti imunski sistem v boju proti raku.
Izkazalo se je, da je terapija zelo uspešna proti različnim agresivnim rakom, na primer trojno negativnemu raku dojke.
Vendar imunoterapija dejansko pomaga manj kot 1 od 10 oseb z glioblastomom.
To je oblika možganskega raka s povprečno obetajo le 15–18 mesecev.
Zakaj torej imunoterapija pri teh tumorjih ne deluje tako učinkovito? Skupina znanstvenikov pod vodstvom dr. Raula Rabadana - profesor sistemske biologije in biomedicinske informatike na Univerzi Columbia Vagelos College of Physicians and Surgeons v New Yorku v New Yorku - se je lotil raziskovanja.
Vloga proteina PD-1 pri raku
Kot pojasnjujejo znanstveniki, rak včasih blokira aktivnost imunskega sistema, tako da vpliva na beljakovino, imenovano PD-1.
PD-1 je prisoten na imunskih celicah, imenovanih T celice. Tam pomaga zagotoviti, da imunski sistem ne pretira s svojim odzivom, ko se odzove na grožnje. Ko se PD-1 veže na drugo beljakovino, imenovano PD-L1, ustavi celice T, da napadajo druge celice - vključno s tumorskimi celicami.
Nekatera zdravila za imunoterapijo torej delujejo tako, da blokirajo PD-1, ki "sprosti zavore na imunskem sistemu" in pusti, da se celice T sprostijo in ubijejo rakave celice.
Zaviralci PD-1 so uspešni pri večini vrst raka, zato so se profesor Rabadan in sodelavci spraševali, kakšen učinek bi ta zdravila imela na glioblastom. Preučevali so tumorsko mikrookolje - torej celice, ki ohranjajo rast tumorja - pri 66 ljudeh z glioblastomom.
Raziskovalci so preučevali tumorsko mikrookolje pred in po zdravljenju tumorjev z zaviralci PD-1 nivolumab ali pembrolizumab.
Od 66 primerov glioblastoma se jih je 17 odzvalo na imunoterapijo vsaj 6 mesecev.
Napovedovanje odziva osebe na zdravljenje
Genomske in transkriptomske analize raziskovalcev so pokazale, da imajo ostali tumorji bistveno več mutacij v genu, imenovanem PTEN, ki običajno kodira encim, ki deluje kot supresor tumorja.
Profesor Rabadan in njegovi kolegi so tudi ugotovili, da večje število PTEN mutacije so povečale število makrofagov. To so imunske celice, ki običajno "jedo" bakterije, viruse in druge mikroorganizme.
Makrofagi tudi odplaknejo odmrle celice in celične odpadke ter spodbujajo delovanje drugih imunskih celic.
Makrofagi so v glioblastomu sprožili rastne dejavnike, ki so spodbujali rast in širjenje rakavih celic. Analiza je pokazala tudi, da so bile rakave celice v tumorjih glioblastoma zelo tesno povezane, kar bi imunskim celicam otežilo prodor in uničenje tumorja.
Po drugi strani pa so tumorji, ki so se odzvali na zdravljenje, imeli več genetskih sprememb v signalni poti MAPK, kar je ključno za uravnavanje celične funkcije.
Soavtor študije dr. Fabio M. Iwamoto - nevro-onkolog in docent za nevrologijo na univerzi Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons - komentira ugotovitve in pravi:
"Te mutacije so se pojavile, preden so bolnike zdravili z zaviralci PD-1, zato lahko testiranje mutacij ponudi zanesljiv način za napovedovanje, kateri bolniki se bodo verjetno odzvali na imunoterapijo."
Avtorji študije tudi predlagajo, da se lahko tumorji glioblastoma, ki imajo mutacije MAPK, bolje odzovejo na kombinirano zdravljenje zaviralcev PD-1 in zdravil, usmerjenih v MAPK. Vendar je tak terapevtski pristop treba še preizkusiti.
Profesor Rabadan pravi: "Še vedno smo na začetku razumevanja imunoterapije raka, zlasti pri glioblastomu."
»Toda naša študija kaže, da bomo morda lahko napovedali, kateri bolniki z glioblastomom bi lahko imeli koristi od te terapije. Ugotovili smo tudi nove cilje za zdravljenje, ki bi lahko izboljšali imunoterapijo za vse bolnike z glioblastomom. "
