Levkemija: Ali geni vplivajo na to, kako se ljudje odzivajo na terapijo?
Akutna mieloična levkemija ali rak, ki prizadene kostni mozeg, hitro napreduje. Njeni vzroki še niso dobro razumljeni. Pogosto zdravljenje te vrste levkemije je kemoterapija, vendar se nekateri nanjo odzivajo bolje kot drugi. Nova študija pojasnjuje, zakaj je tako.
Po nedavni študiji, katere ugotovitve so zdaj objavljene v reviji JCI Insight - kemoterapevtski pristop za akutno mieloično levkemijo (AML) ima stopnjo odziva 40–70 odstotkov.
Vendar se "več kot polovica bolnikov ponovi v treh letih."
Zakaj se nekateri posamezniki bolje odzivajo na zdravljenje in kdo ima manjše verjetnosti ponovitve po terapiji?
Avtor prve študije dr. Irum Khan in njegovi kolegi z univerze Illinois v Chicagu (UIC) poročajo, da ima približno tretjina ljudi z diagnozo AML posebno različico gena, imenovanega NPM1, in prav ti ljudje imajo boljši odziv na zdravljenje.
V svoji študiji raziskovalci kažejo, kako mutacija NPM1 koristi ljudem z AML, in razpravljajo o tem, kako lahko njihove ugotovitve vodijo do boljšega in učinkovitejšega zdravljenja tega stanja.
Ključna genetska mutacija
Kot pojasnjujejo raziskovalci, je povezavo med mutacijo gena NPM1 in izboljšanimi stopnjami odziva prvi opazil raziskovalec UIC Andrej Gartel in sodelavci v prejšnjih študijah.
NPM1 kodira istoimensko beljakovino, ki nato uravnava aktivnost in vpliva na položaj druge beljakovine, znane kot FOXM1. Običajno protein NPM1 zadržuje FOXM1 v jedrih celic.
V rakavih celicah to omogoča FOXM1, da aktivira določene onkogene ali gene, ki imajo aktivno vlogo pri rasti raka. Ljudje z visoko povišano koncentracijo FOXM1 po zdravljenju pogosto vidijo slabše rezultate.
Pri posameznikih s specifično mutacijo v genu NPM1 pa FOXM1 "potisnejo" iz celičnega jedra - kjer lahko vpliva na gensko aktivnost - in v citoplazmo, s čimer zagotovi, da je ta protein "izoliran" in ne more komunicirati z onkogeni.
To pomeni, da se ljudje z gensko mutacijo NPM1 bolje odzivajo na kemoterapijo in imajo tudi boljše dolgoročne rezultate.
Zaradi teh rezultatov so raziskovalci UIC domnevali, da bi lahko, če bi lahko ciljali in blokirali FOXM1 pri ljudeh z AML, ki nimajo koristne genske različice NPM1, morda izboljšali odziv teh posameznikov na kemoterapijo.
Kako en protein vpliva na prognozo
V novi študiji so se Khan, Gartel in sodelavci odločili, da podrobneje preučijo mehanizme beljakovin NPM1 in FOXM1 v primerih AML. Najprej so zbrali in analizirali vzorce celic kostnega mozga 77 ljudi z diagnozo tega stanja.
Analiza raziskovalcev je potrdila, da je bila prisotnost FOXM1 v celičnih jedrih povezana s slabšim odzivom na kemoterapijo.
"Ko smo nato pregledali zdravstveno kartoteko pacientov, smo videli, da imajo tisti z FOXM1 v jedru njihovih rakavih celic slabše rezultate zdravljenja, višjo stopnjo odpornosti na kemoterapijo in nižje stopnje preživetja v primerjavi z bolniki brez FOXM1 v jedru . "
Dr. Irum Khan
Te rezultate so preizkusili tudi na mišjem modelu levkemije z glodalci, izdelanimi tako, da proizvajajo več FOXM1, ki bi spodbudil razvoj te bolezni.
Ko so te miši zdravili s citarabinom, kemoterapevtskim zdravilom, ki se pogosto uporablja pri zdravljenju AML, so raziskovalci opazili, da so se te živali na zdravljenje odzvale slabše v primerjavi s kontrolno skupino glodalcev z levkemijo, vendar z normalno ravnjo FOXM1.
"Naša ugotovitev kaže, da prekomerno izražanje FOXM1 neposredno povzroča kemorezistenco [odpornost na kemoterapijo], kar ustreza tistemu, kar smo videli v naši analizi ravni pacientov FOXM1 in rezultatov zdravljenja," pravi Khan.
Iskanje boljše terapije
Nazadnje je raziskovalna skupina uporabila in vitro poskuse na celicah AML za testiranje učinkovitosti novega zdravila - iksazomiba, ki se trenutno uporablja za zdravljenje multiplega mieloma, vrste krvnega raka - pri zdravljenju mieloične levkemije.
Raziskovalci so ugotovili, da je iksazomib obetal, še posebej, ker je blokiral aktivnost FOXM1 znotraj celic.
Ko so Khan in sodelavci zdravili celice AML tako z iksazomibom kot s kemoterapevtskimi zdravili, ki se običajno uporabljajo za zdravljenje mieloične levkemije - kot sta citarabin in antraciklini - so rakave celice umrle veliko hitreje v primerjavi s takrat, ko so uporabljali le standardno kemoterapijo.
"Ixazomib," pojasnjuje Gartel, "je povzročil sinergiziran kemoterapevtski odziv, ko je bil dodan standardni kemoterapiji," in dodal: "Verjamemo, da to povzroča iksazomib, ki zavira aktivnost FOXM1."
Khan pa poudarja, da "[t] tukaj resnično ni zadovoljena potreba po novih načinih za premagovanje odpornosti proti kemoterapiji, s katero se pogosto srečujejo bolniki, ki nimajo te koristne mutacije."
Zato si raziskovalci prizadevajo še naprej preizkusiti svojo novo strategijo kombiniranih zdravil, v upanju, da jo bodo v prihodnosti lahko uporabljali pri posameznikih z AML in slabim odzivom na redno zdravljenje.
"Zdravila, ki zavirajo FOXM1 v kombinaciji s standardnim zdravljenjem, kot je iksazomib, bi morala prinesti boljše rezultate," pravi Khan, "vendar bodo za dokazovanje te teorije na koncu potrebna klinična preskušanja."
