'Naravni insekticid' ubija napredne celice raka prostate
Eden od značilnosti napredovalega raka prostate je napačen gen za zaviranje tumorja PTEN. Po pregledu spojin za njihov učinek na celice, ki jim ni PTEN, so znanstveniki odkrili, da lahko naravni insekticid, imenovan deguelin, te celice ubije tako, da moti njihovo oskrbo z energijo.
Deguelin spada v skupino zdravil, znanih kot zaviralci mitohondrijev. Zdravila blokirajo delovanje mitohondrijev.
Mitohondriji so majhni predelki znotraj celic, ki pretvarjajo glukozo v celici v molekule adenozin trifosfata (ATP), ki služijo kot enote energije za napajanje različnih načinov delovanja celice.
Znanstveniki iz laboratorija Cold Spring Harbor v New Yorku so ugotovili, da zdravljenje celic brez PTEN z nekaterimi vrstami mitohondrijskih inhibitorjev povzroči, da celice iz svojega okolja uporabljajo glukozo za izdelavo ATP in jo nato prenašajo v svoje mitohondrije, da jih ohranijo.
Kot da celice brez PTEN-a pojasnjujejo v vodji raziskave Lloydu Trotmanu, profesorju v laboratoriju Cold Spring Harbor Laboratory, "zaužijejo velike količine glukoze", da bi mitohondrijem pomagale preživeti. To počnejo do te mere, da jim zmanjka goriva in umre.
Raziskovalci opisujejo svoje delo - ki je vključevalo uporabo genetskega mišičnega modela metastatskega raka prostate, ki ga je razvila skupina prof. Trotmana - v prispevku, ki je zdaj objavljen v reviji Poročila o celicah.
Predlagajo, da njihove ugotovitve kažejo, da lahko ob ustreznem odmerku nekateri mitohondrijski zaviralci, kot je degelin, in drugi, ki so ga prepoznali kot rotenon, lahko uničijo celice raka prostate, ne da bi škodovali zdravim celicam.
Ugotavljajo pa tudi, da morajo biti čas in pogoji primerni - na primer zdravilo ne bi delovalo, če je raven glukoze visoka.
"Upamo," pojasnjuje prof. Trotman, "da lahko skrbno določeno dajanje teh zdravil ustvari veliko boljše okno selektivnega ubijanja."
Rak prostate in zaviralci tumorjev
Po kožnem raku je rak prostate najpogostejši rak pri moških v ZDA, kjer je leta 2017 približno 161.360 ljudi odkrilo, da imajo to bolezen.
V veliki večini primerov raka na prostati diagnosticirajo, še preden se je bolezen začela širiti. Medtem ko je rak v tem lokaliziranem stanju, ga je veliko lažje zdraviti, petletno preživetje pa je blizu 100 odstotkov.
Ko pa rak postane metastatski - to pomeni, da se je razširil in postavil nove tumorje v drugih delih telesa -, ga je veliko težje zdraviti.
Za moške z diagnozo metastatskega ali napredovalega raka prostate je povprečno petletno preživetje 29 odstotkov.
V svojem študijskem prispevku avtorji ugotavljajo, da je "znak napredovalega raka prostate", da dva gena za supresor tumorja - PTEN in p53 - ne delujeta pravilno, ker sta mutirana.
Ko tumorski supresorski geni delujejo pravilno, "upočasnijo delitev celic", popravijo zlomljeno DNA in sprožijo programirano celično smrt.
Napačni geni zaviralci tumorjev pa ne izvajajo teh funkcij in povzročajo okvarjene celice, ki lahko nenadzorovano rastejo in povzročajo raka.
Deguelin je ustavil napredovanje raka
Profesor Trotman in sodelavci trdijo, da od 3 milijonov moških v ZDA, ki imajo raka na prostati, "približno 100.000 zboli za rakom s komutacijo [PTEN in p53]."
To jih je "spodbudilo", da so poiskali zdravila, ki bi lahko delovala posebej proti raku prostate, ki imajo mutirani PTEN in p53.
Ker pa je "več študij" pokazalo, da izguba samo p53 ne povzroči raka prostate, so se odločili, da se bodo osredotočili na PTEN.
Raziskovalci so študijo začeli z izvedbo vrste poskusov z uporabo celic s PTEN in brez njega.
Ugotovili so, da je deguelin sposoben ubiti obe vrsti celic, vendar je bil odmerek, potreben za ubijanje celic s PTEN (običajni celični model), 500-krat večji od odmerka, potrebnega za ubijanje celic brez PTEN (model rakavih celic).
Ugotovili so tudi, da je zdravilo veliko močneje vplivalo na celice brez PTEN, ker so njihovi mitohondriji zaužili ATP, "namesto da bi ga proizvedli".
"To je ravno nasprotno," pravi prof. Trotman, "kaj naj bi mitohondrije počeli. Mitohondriji naj bi ustvarili ATP za preostanek celice. "
Ko so nato na svojem mišjem modelu "smrtonosnega" metastatskega raka prostate testirali degelin, so raziskovalci ugotovili, da je zaustavil napredovanje raka.
Zdravilo zahteva nizko raven glukoze
Raziskovalci nakazujejo, da lahko "ranljivost", ki so jo ugotovili v celicah s pomanjkanjem PTEN, utira pot za "zelo selektivno ciljanje neozdravljivega" raka prostate z uporabo mitohondrijskih zaviralcev.
Metformin, splošno predpisano zdravilo za sladkorno bolezen, je tudi zaviralec mitohondrijev in se že preizkuša v kliničnih preskušanjih kot zdravilo proti raku.
Avtorji ugotavljajo, da v primeru raka prostate zdravljenje z metforminom zmanjšuje število smrtnih primerov zaradi bolezni, ne pa tudi pogostosti.
"To kaže," dodajajo, "da lahko metformin prednostno cilja na agresiven [rak prostate]", in trenutno obstajajo poskusi, da bi to ugotovili. Predlagajo, da njihove nove ugotovitve "prispevajo k tem prizadevanjem."
Ugotavljajo pa, da njihova študija tudi kaže, da je eden od pogojev, ki jih imajo zaviralci mitohondrijev "največjo selektivno ubijanje", "izčrpavanje zalog glukoze v tumorskih celicah".
To bi nakazovalo potrebo po scenariju zdravljenja, ki je nasproten scenariju zdravljenja diabetesa, pri katerem se metformin jemlje takoj po obroku, ko je raven glukoze v krvi visoka.
Avtorji zaključujejo:
"Naši rezultati namesto tega kažejo, da bi lahko večjo selektivnost dosegli, če se zdravila dajejo, kadar je raven glukoze v krvi nizka."
