Kako lahko uničenje promotorja tumorja vodi do novih načinov zdravljenja raka
Znanstveniki so razbili celični mehanizem, ki spodbuja tvorbo tumorjev pri večini vrst raka. Ta ugotovitev bi lahko privedla do prepotrebnih novih terapij raka, vključno s težko zdravljivim trojno negativnim rakom dojke.
Odkritje se nanaša na molekularno aktivnost proteina p53 zaviralca tumorja. Ta protein sedi znotraj jedra celice in ščiti DNA celice pred stresom. Zaradi tega je dobila vzdevek "varuh genoma".
Vendar se mutirane oblike p53, ki so pogoste pri raku, obnašajo drugače kot običajne p53. Namesto da bi zaščitili celico, lahko prevzamejo onkogene lastnosti, ki spodbujajo tumor, in postanejo aktivni gonilniki raka.
Prejšnje študije so že pokazale, da so mutacije p53 stabilnejše od svojih nemutantnih kolegov in se lahko kopičijo, dokler jih ne zasenčijo v jedru. Vendar mehanizem stabilnosti mutacij p53 ostaja nejasen.
Zdaj so raziskovalci s Medicinske fakultete na Univerzi v Wisconsinu v Madisonu izbrali stabilizacijski mehanizem in predlagajo, da ponuja obetaven cilj za nova zdravljenja raka. Njihove ugotovitve so objavljene v reviji Nature Cell Biology.
Proces stabiliziranja vključuje dve molekuli: encim PIPK1-alfa in njegov "lipidni sel" PIP2. Zdi se, da med njimi uravnavata funkcijo p53.
"Čeprav je p53 eden najpogosteje mutiranih genov pri raku," pravi vodilni raziskovalec in avtor študije Vincent L. Cryns, profesor medicine, "še vedno nimamo zdravil, ki bi posebej ciljala na p53."
"Varuh genoma"
Beljakovina p53 ščiti genom na več načinov. Znotraj jedra se veže na DNA. Ko ultravijolična svetloba, sevanje, kemikalije ali drugi povzročitelji poškodujejo DNA, se p53 odloči, ali bo škodo popravil ali naročil celici, da se samodejno uniči.
Če je odločitev, da se DNA popravi, p53 sproži druge gene, da začnejo ta postopek. Če DNK ni mogoče popraviti, p53 ustavi deljenje celice in pošlje signal za začetek apoptoze, ki je vrsta programirane celične smrti.
Na ta način nemutantni p53 preprečuje, da bi se celice s poškodovano DNA razdelile in potencialno prerasle v rakave tumorje.
Vendar številne mutantne oblike p53 vključujejo spremembo enega samega gradnika ali aminokisline v molekuli beljakovin, kar preprečuje, da bi ustavil razmnoževanje celic s poškodovano DNA.
Skupina nove študije je z vrsto celičnih kultur odkrila, da se encim PIPK1-alfa poveže s p53, da tvori PIP2, ko celice postanejo stresne zaradi poškodbe DNA ali drugega vzroka.
PIP2 se prav tako močno veže na p53 in povzroči, da se beljakovine povežejo z „majhnimi beljakovinami toplotnega šoka“. Ta povezava z beljakovinami toplotnega šoka stabilizira mutant p53 in mu omogoča spodbujanje raka.
"Majhni proteini toplotnega šoka resnično dobro stabilizirajo beljakovine," pojasnjuje profesor Cryns.
"V našem primeru njihova vezava na mutanta p53 verjetno olajša njegove ukrepe za spodbujanje raka, kar aktivno raziskujemo," dodaja.
Ciljanje na p53 za boj proti raku
Znanstveniki so bili presenečeni, ko so v jedru celic našli PIPK1-alfa in PIP2, saj se ti dve molekuli pojavljata le v celičnih stenah.
Ugotovili so tudi, da je motenje poti PIP2 preprečilo kopičenje mutanta p53 in mu dejansko preprečilo spodbujanje razvoja tumorja.
Skupina predlaga, da je znebitev mutanta p53 lahko močan način za boj proti raku, v katerem je ključni dejavnik.
To bi lahko bila obetavna pot za odkrivanje zdravil za zdravljenje trojnega negativnega raka dojke, agresivne vrste, ki ima po svoji naravi le malo drugih gonilnih sil, na katere bi lahko ciljali.
Raziskovalci že iščejo spojine, ki blokirajo PIPK1-alfa in bi lahko postale kandidatna zdravila za zdravljenje tumorjev z mutantom p53.
"Naše odkritje tega novega molekularnega kompleksa kaže na več različnih načinov usmerjanja p53 na uničenje, vključno z blokiranjem [PIPK1-alfa] ali drugih molekul, ki se vežejo na p53."
Prof. Vincent L. Cryns
