Bi lahko analiza las diagnosticirala shizofrenijo?
Nov pristop k raziskovanju biološkega izvora shizofrenije je kot dejavnik opredelil prekomerno proizvodnjo vodikovega sulfida v možganih.
Nedavno EMBO Molekularna medicina Študija tudi kaže, da lahko encim, ki pomaga proizvajati vodikov sulfid v možganih in pušča sled v človeških laseh, služi kot presimptomatski biomarker za podtip shizofrenije.
Raziskovalci menijo, da bi lahko ugotovitve privedle do novega razreda zdravil za shizofrenijo. Trenutna zdravljenja, ki so usmerjena v možganski sistem dopamina in serotonina, niso vedno učinkovita in povzročajo neželene učinke.
"Ciljanje na presnovno pot vodikovega sulfida ponuja nov terapevtski pristop," so zaključili avtorji, katerih preiskava je vključevala gensko spremenjene miši, postmortem človeško možgansko tkivo in ljudi s shizofrenijo in brez nje.
Starejši avtor študije dr. Takeo Yoshikawa, ki vodi ekipo za molekularno psihiatrijo v centru za znanost o možganih RIKEN na Japonskem, ugotavlja, da so farmacevtska podjetja prenehala razvijati nova zdravila za zdravljenje shizofrenije.
"Za razvoj novih zdravil je potrebna nova paradigma," ugotavlja in dodaja, da "je trenutno približno 30% bolnikov s shizofrenijo odpornih na zdravljenje z antagonisti dopaminskih receptorjev D2."
V iskanju zanesljivejšega označevalca
Na kratko, nova študija raziskuje molekularne podlage vedenjskega označevalca shizofrenije, imenovanega zaviranje pred impulzom, da bi ugotovila zanesljivejši, objektivnejši biokemični marker.
Večina ljudi se na nenaden izbruh hrupa odzove s presenečenjem. Če pa tik pred tem zaslišijo manjši kratki izbruh - ali predimpuls, jih večji izbruh prestraši veliko manj. To je zato, ker prepulse zavira prestrašen odziv.
Znanstveniki že desetletja vedo, da imajo mnogi ljudje s shizofrenijo nižjo zaviranje predpulsnih impulzov; njihov prestrašen odziv na nenaden močan hrup je pretiran, tudi če je pred impulz.
Dr. Yoshikawa in njegovi kolegi so za začetek preiskave uporabili zaviranje pred impulzov.
Za iskanje vzorcev ekspresije beljakovin, ki bi se lahko ujemali s temi nivoji, so uporabili seve miši, ki imajo različno stopnjo zaviranja prepulzov.
To iskanje je identificiralo encim Mpst. Raziskovalci so opazili, kako so miši z nizko inhibicijo pred impulzom imeli veliko višjo možgansko koncentracijo Mpst kot miši z visoko inhibicijo pred impulzom.
Mpst, vodikov sulfid in lasni mešički
Ker so vedeli, da je ena od funkcij Mpst pomagati pri tvorbi sestavljene vodikovega sulfida, je skupina nato testirala možgane živali in ugotovila, da so bile ravni vodikovega sulfida višje pri tistih z nizko zaviranjem prepulzov.
"Nihče še ni pomislil na vzročno zvezo med vodikovim sulfidom in shizofrenijo," komentira dr. Yoshikawa.
"Ko smo to odkrili," dodaja, "smo morali ugotoviti, kako se to zgodi in ali bodo te ugotovitve pri miših veljale za ljudi s shizofrenijo."
Potem ko so Mpst prepoznali kot glavnega osumljenca, so nato raziskovalci iskali nadaljnje dokaze. Izdelali so miši, ki jim primanjkuje Mpst, in pokazali, da imajo večjo zaviranje pred impulzov kot običajne miši.
Ta rezultat je pomenil, da je lahko zmanjšanje Mpst način za obnovitev zaviranja predimpulsa.
V naslednji fazi zbiranja dokazov je ekipa primerjala postmortalno možgansko tkivo ljudi s shizofrenijo in brez nje.
Primerjava je pokazala močnejšo ekspresijo gena, ki kodira Mpst v možganskem tkivu tistih s shizofrenijo. Izkazalo se je tudi, da se ravni Mpst ujemajo z resnostjo simptomov shizofrenije pred smrtjo.
V drugem nizu testov so raziskovalci preučili lasne mešičke 149 ljudi s shizofrenijo in 166 brez bolezni. Ugotovili so višje ravni beljakovin, ki prepisujejo informacije iz gena, ki kodira Mpst v foliklih ljudi s shizofrenijo.
Epigenetski izvor shizofrenije
Možnosti za nastanek shizofrenije vključujejo medsebojno delovanje genov in okolja. Primer tega medsebojnega delovanja so epigenetske spremembe, pri katerih lahko kemične oznake na DNA spremenijo izražanje genov, na primer njihovo vklop in izklop.
Testi na miših in postmortalnem človeškem možganskem tkivu so pokazali, da višje ravni Mpst korelirajo s spremembami DNA, ki povzročijo trajne spremembe v izražanju genov. Ker je to vedela, je ekipa iskala dejavnike okolja, ki bi lahko povzročili trajni dvig Mpst.
Ker vodikov sulfid lahko ščiti pred vnetji, ki jih povzroča stres, se je skupina spraševala, ali lahko vnetni stres med zgodnjim razvojem možganov prispeva k glavnemu vzroku shizofrenije.
"Ugotovili smo, da so antioksidativni markerji - vključno s proizvodnjo vodikovega sulfida -, ki kompenzirajo oksidativni stres in nevroinflamma med razvojem možganov, povezani z nivoji Mpst v možganih ljudi s shizofrenijo," ugotavlja dr.
Ugibajoč, kaj to pomeni za izvor shizofrenije, predlaga, da ko epigenetska sprememba vklopi prekomerno proizvodnjo vodikovega sulfida, traja do konca življenja posameznika. To imenuje shizofrenija, ki jo povzroča "sulfidni stres".
"Naši rezultati zagotavljajo novo načelo ali paradigmo za oblikovanje zdravil in trenutno preizkušamo, ali lahko zaviranje sinteze vodikovega sulfida ublaži simptome pri mišjih modelih shizofrenije."
Dr. Takeo Yoshikawa
