Kaj naredi agresivni možganski rak "nesmrten"?
Nova študija je odkrila, zaradi česar so celice glioblastoma tako prožne in jih je težko uničiti. Ugotovitve lahko v prihodnosti vodijo do učinkovitejših, ciljno usmerjenih zdravljenj, trdijo raziskovalci.
Znanstveniki s Kalifornijske univerze v San Franciscu so nedavno raziskali, zakaj je zelo agresiven in pogosto odporen na zdravljenje možganski rak, imenovan glioblastom, "nesmrten".
Pojasnjujejo, da se vse začne z mutacijo v TERT promotorji, ki vplivajo na to, kdaj TERT gen se aktivira.
TERT je eden od genov, ki kodirajo telomerazni kompleks.
Dejavnost telomeraze, specializiranega proteina, je pomembna pri uravnavanju dolžine telomer. To so strukture, ki "pokrivajo" konce kromosomov ali molekul, ki jih najdemo v jedrih večine celic, ki nosijo genetske informacije.
Vloga Telomerov je preprečiti razpletanje DNA materiala, ki ga vsebujejo kromosomi. Vendar pa bodo telomeri vsakič, ko se celica deli, postajali vedno krajši, dokler ne bodo več funkcionalni. To določa tudi konec življenja celice.
Telomeraza deluje tako, da podaljša telomere in tako zagotovi nadaljnje življenje celice. Toda običajno je telomeraza aktivna v zelo malo celicah; običajno izvorne celice človeških zarodkov, s čimer jim omogočajo nadaljnjo rast in razvoj v maternici.
Znanstveniki pojasnjujejo, da lahko celice mnogih vrst raka posnemajo mehanizem izvornih celic zaradi mutacij v njih TERT gen, ki jim omogoča, da še naprej živijo nedoločen čas.
Dodajajo pa tudi, da so nedavne študije poudarile, da lahko več kot 50 vrst raka dostopa do "nesmrtnosti" ne z mutacijami TERT gena, vendar z mutacijami TERT promotorji - in glioblastom je eden izmed njih.
Zapleten mehanizem za preživetje
V svoji novi študiji, katere ugotovitve so zdaj objavljene v reviji Celica raka - raziskovalci so to opazili TERT promocijske mutacije v glioblastomu so odvisne od obstoja določene komponente proteina GABP, vrste beljakovin, ki igra ključno vlogo pri delovanju celic.
Pri delu s celicami, pridobljenimi iz človeškega glioblastoma, je starejši avtor študije Joseph Costello in njegova ekipa ugotovili eno posebnost: protein GABP, ki aktivira mutirane TERT promotorji v možganskem raku imajo podenoto, imenovano GABP-ß1L.
Costello in sodelavci so ugotovili, da če so GABP-ß1L odstranili iz tumorskih celic z uporabo naprednih tehnik urejanja genov in jih presadili v miši, je to znatno upočasnilo rast tumorja. Hkrati, ko je bil GABP-ß1L odstranjen iz zdravih celic glodavcev, to ni vplivalo na njihovo normalno delovanje.
"Te ugotovitve," pojasnjuje Costello, "kažejo, da je podenota ß1L obetavna nova tarča drog za agresivni glioblastom in potencialno številne druge vrste raka z TERT promocijske mutacije. "
Znanstveniki so tudi ugotovili, da so mutacije, ki so jih TERT promotor v glioblastomu omogočajo, da se GABP veže na promotor in ga zato aktivira. Dodajajo pa, da se kaj takega v zdravih celicah nikoli ne zgodi. "To nas je res zanimalo," pravi Costello in dodaja:
"Ne morete ustvariti zdravila, ki bi ciljalo na promotorja samega, toda če bi lahko ugotovili, kako se GABP veže na mutiranega promotorja pri teh rakih, bi lahko imeli izjemno močan nov cilj za drogo."
V prihodnosti želi ekipa razviti vrsto zdravila, ki bo lahko odstranjevalo GABP-ß1L na podoben način kot urejanje genov, da bi upočasnilo napredovanje običajno agresivnih tumorjev.
»Teoretično je to, kar imamo zdaj, terapevtska tarča, ki pa ni TERT sam po sebi, ampak ključ do TERT stikalo, ki v normalnih celicah ni nujno. Zdaj moramo oblikovati terapevtsko molekulo, ki bi naredila isto, «ugotavlja Costello.
S sodelavci trenutno izvajajo raziskave, ki zasledujejo ta terapevtski cilj, v laboratorijih podjetja, ki ga je ustanovil starejši znanstvenik. Za to so sodelovali s farmacevtskim podjetjem GlaxoSmithKline.
