Zakaj nekateri raki dojk postanejo odporni na zdravljenje?
Večina raka dojke je pozitivnih na estrogenske receptorje, kar pomeni, da signali, prejeti od estrogena, hormona, spodbujajo rast tumorjev. Da bi preprečili širjenje teh vrst raka, so običajno predpisani zaviralci estrogena. Toda kaj se zgodi, ko tumorji razvijejo odpornost na zdravljenje?
Študije kažejo, da je "približno 70 odstotkov" vseh vrst raka dojke pozitivnih na estrogenske receptorje (ER pozitivne).
Te vrste raka se običajno zdravijo z zdravili - kot sta tamoksifen in fulvestrant -, ki bodisi znižujejo raven hormona bodisi zavirajo estrogenske receptorje, da preprečijo širjenje tumorjev. To je znano kot endokrino zdravljenje.
Vendar pa približno tretjina ljudi, zdravljenih s temi zdravili, razvije odpornost nanje, kar negativno vpliva na njihove možnosti za preživetje. Mehanizmi, na katerih temelji odpornost tumorjev na terapijo, niso dobro razumljeni in trenutno predstavljajo velik izziv.
V zadnjem času pa so strokovnjaki z Inštituta za raka Dana-Farber v Bostonu, MA, bistveno napredovali pri odkrivanju, kaj natančno se dogaja v telesih ljudi, pri katerih endokrina terapija ne deluje.
Dr. Myles Brown - direktor Centra za funkcionalno epigenetiko raka na Inštitutu - in njegovi kolegi so raziskovali, kako nekatere genske mutacije naredijo rakave celice odpornejše in olajšajo metastaze. Znanstveniki upajo, da bodo njihove ugotovitve sčasoma privedle do učinkovitejših pristopov za bolnike, ki se slabo odzivajo na tradicionalno zdravljenje.
Rezultati študije ekipe so bili objavljeni v reviji Celica raka.
Mutacije, ki ovirajo zdravljenje
V prejšnji študiji sta dr. Rinath Jeselsohn, ki je tudi vodil novo raziskavo, in nekdanja ekipa ugotovila, da so mutacije gena estrogenskega receptorja rakavih celic v veliki meri odgovorne za odpornost raka na zdravljenje.
Ob tej priložnosti so znanstveniki opazili te mutacije v metastatskih tumorjih žensk, ki so prejemale endokrino terapijo in se nanjo niso odzvale.
Po nadaljevanju tega odkritja je dr. Jeselsohn s sodelavci analizirala te mutacije z uporabo laboratorijskih modelov ER pozitivnega raka dojke in opozorila, da podpirajo odpornost raka na zdravila tamoksifen in fulvestrant.
Nova študija je razkrila dodatne mehanizme, ki jih raziskovalci prej niso poznali.
Poleg tega, da so se tumorji lahko prilagodili pomanjkanju estrogena, so bile genske mutacije odgovorne tudi za aktivacijo genov, ki bi omogočili nadaljnje širjenje rakavih tumorjev.
Takšne mutacije - ki omogočajo, da geni dobijo presenetljive in nove funkcije - se imenujejo neomorfne mutacije.
Zato je učinek genskih mutacij dvojni, kar omogoča, da tumor raka hkrati vzame dve ločeni "napadalni liniji".
"[E] ven, čeprav terapije z zdravili izbirajo tumorje, ki lahko rastejo brez estrogena," pojasnjuje dr. Brown, "mutacije tumorju dajejo tudi metastatsko prednost."
Kombinirana terapija za odporne rake
Ko so opazili učinke mutacij na tumorje raka dojke, so se dr. Brown in njegovi kolegi obrnili na sodobna orodja za urejanje genov - in sicer CRISPR-Cas9 -, da bi natančno določili, kateri geni so jedro sprememb, povezanih z receptorji estrogena.
To je pokazalo, da bi lahko bil en gen, imenovan CDK7, dobro tarča novih načinov zdravljenja raka. Ta gen običajno kodira encim ciklin-odvisno kinazo 7.
Dr. Brown in ekipa so se še posebej zanimali za potencial tega gena kot tarče, saj so obstoječe raziskave že našle načine za blokiranje izražanja CDK7.
Nathanael Gray, prav tako z Inštituta za raka Dana-Farber, je pred nekaj leti eksperimentiral z inhibitorjem CDK7. Ta eksperimentalni zaviralec se imenuje THZ1 in je pokazal potencial kot pomoč za zdravilo fulvestrant.
Kombinacija fulvestranta in THZ1 je bila učinkovita tako v celičnih kulturah z ER pozitivnim rakom dojk kot pri živalskih modelih bolezni in je znatno upočasnila rast tumorja.
Dr. Brown in njegovi sodelavci verjamejo, da bodo strokovnjaki z združitvijo dveh in dveh, tako rekoč, s kombiniranimi ugotovitvami vseh teh študij, ki jih je vodil Inštitut za raka Dana-Farber, lahko oblikovali učinkovito zdravljenje ER pozitivnih oblik raka dojke. ki se ne odzovejo samo na endokrino terapijo.
"Ti rezultati podpirajo potencial te kombinacije kot terapevtske strategije za premagovanje endokrine odpornosti, ki jo povzročajo mutanti ER," predlagajo raziskovalci.
Dr. Jeselsohn in njeni sodelavci trenutno poskušajo razviti ustrezne zaviralce CDK7 in "upajo, da bodo testirali ta zdravila in razvili klinično preskušanje za bolnike z ER-pozitivnim metastatskim rakom dojke."
