Revmatoidni artritis: Znanstveniki ustavijo poškodbe tkiva
Ljudje z revmatoidnim artritisom imajo v imunskem sistemu napačen mehanizem. Če ga popravite, lahko ustavite vnetje in poškodbe tkiva, ki jih bolezen nanese na sinovialno tkivo, ki prekrije in ščiti sklepe.
Do teh zaključkov so prišli znanstveniki na Medicinski fakulteti Univerze Stanford v Kaliforniji, potem ko so pokazali, kako je eksperimentalna spojina lahko popravila napačen mehanizem v mišjem modelu revmatoidnega artritisa (RA).
Študija, ki je zdaj objavljena v reviji Imunologija narave poroča, kako so raziskovalci prepoznali napako v pomožnih T celicah imunskega sistema in kako spremeni njihovo vedenje.
Profesorica Cornelia M. Weyand, vodja imunologije in revmatologije, je višja avtorica študije.
S sodelavci pojasnjuje, da ko okvarjene pomožne celice T vstopijo v sinovialno tkivo, prikličejo agresivne imunske celice in sprožijo vnetje in uničenje normalnih sinovialnih celic.
Opravili so teste na miših s presadki človeškega sinovialnega tkiva, ki so se vnele po injekcijah pomožnih T celic pri ljudeh z RA.
Eksperimentalna spojina je zaustavila napačen mehanizem v človeških T celicah pomočnikih in zmanjšala njihove vnetne učinke pri miših.
Skupina upa, da bo kmalu začela s kliničnimi preskušanji spojine ali enega od njenih derivatov na ljudeh.
Revmatoidni artritis in imunski sistem
RA je bolezen, ki povzroča otekanje, otrdelost in bolečine v sklepih. Drugi simptomi vključujejo slabost, utrujenost in občasne vročine.
Bolezen prizadene približno 1 od 100 ljudi. Čeprav lahko udari v kateri koli starosti, je pogostejši pri starejših ljudeh. Tudi ženske jo pogosteje razvijejo kot moški.
Strokovnjaki niso povsem prepričani, kaj povzroča RA. Ugotovili pa so, da gre za avtoimunsko bolezen, pri kateri imunski sistem napade zdravo tkivo na enak način kot napade bolezenske bakterije in viruse.
Pri RA imunski sistem večkrat napade sinovijo, to je mehka obloga sklepov, ki preprečuje, da bi se kosti med seboj drlele.
Uničenje sinovije se pojavi tudi pri osteoartritisu. Vendar v tem primeru škoda nastane zaradi obrabe, ki spremlja staranje.
Vnetje, ki se pojavi pri RA, lahko poškoduje tudi druge dele telesa. Na primer, lahko podvoji tveganje za bolezni srca.
Profesor Weyand pripomni, da čeprav obstoječa zdravila lahko lajšajo simptome RA, vendar ne odpravijo napačnih imunskih celic.
S sodelavci je izvedela, da okvarjene pomožne celice T preusmerijo svoje notranje celične vire iz proizvodnje energije v "vojsko vnetnih potomcev".
"Ta celična vojska," pojasnjuje prof. Weyand, "zapusti bezgavke, se prebije do sinovialnih tkiv, tam prebiva in sproži vnetne poškodbe, ki so značilnost revmatoidnega artritisa."
Napačne celice preusmerijo uporabo glukoze
Nedavna študija temelji na prejšnjem delu, v katerem je skupina opazila določene razlike v pomožnih T celicah zdravih ljudi in tistih z RA.
Na primer, opazili so, da imajo v celicah RA pomožne T celice nizko raven ATP, ki je molekula, ki jo vsi celični procesi uporabljajo kot enoto energije.
Kljub temu, da imajo nizek nivo ATP, odstopajoče celice pošiljajo glukozo, da pomagajo ustvarjati nove celične materiale, namesto da proizvajajo več ATP. Izdelava novih celičnih materialov samo povzroči nadaljnjo škodo.
Pri zdravih ljudeh se pomožne T celice ne obnašajo tako. To je zato, ker ko zaznajo nizko raven ATP, preusmerijo glukozo v pridobivanje več ATP.
Mehanizem, ki celicam T pomaga zaznati nizek ATP, se opira na molekulo, imenovano AMPK, ki spremlja razmerje med ATP in dvema glavnima produktoma, v katere se razgradi.
Ko razmerje med ATP in temi razgradnimi produkti pade pod določeno raven, AMPK sproži preklop, ki preusmeri glukozo iz izdelave celičnih materialov v izdelavo goriva iz ATP.
"Ko je vaša hiša hladna," razlaga prof. Weyand, "morate hlode metati v svoj kamin, ne pa jih uporabljati za gradnjo nove hiše na vašem dvorišču."
Razlog za neuspeh spremljanja ATP
V nedavni študiji je prof. Weyand in njena ekipa razkrila razlog, zakaj AMPK ne spremlja pravilno ATP v pomožnih T celicah pri ljudeh z RA.
Ugotovili so mehanizem, ki aktivira AMPK. Mehanizem, ki mora potekati na površini lizosomov, vključuje majhno skupino kemikalij, ki se vežejo na AMPK.
Lizosomi so majhne vrečke znotraj celic, ki igrajo več različnih vlog. V eni vlogi delujejo kot reciklirniki celičnih ostankov. Izvajajo lahko tudi več drugih nalog zaradi vrste receptorjev, encimov, kanalov in raznih drugih beljakovin, ki jih izvajajo na svojih zunanjih membranah.
Ena od vlog lizosoma je, da dovoli, da se AMPK vstavi v velik beljakovinski kompleks na svoji površini. Od tam lahko AMPK nato glukozo preusmeri nazaj v tvorbo ATP v pomožnih T celicah, ki so padle pod prag ATP.
Za novo študijo sta prof. Weyand in njena ekipa primerjali T-celice pomočnike 155 ljudi z RA in enako število zdravih ljudi. Primerjali so jih tudi s celicami posameznikov z drugimi vrstami avtoimunskih bolezni.
Ugotovili so, da imajo pomožne T celice ljudi z RA, tistih z dobrim zdravjem in tistih z drugimi avtoimunskimi boleznimi enako količino AMPK.
Vendar je bila razlika v tem, da so molekule AMPK v T-celicah, ki pomagajo pri revmatoidnem artritisu, ostale neaktivne in se niso pojavile na površinah lizosomov.
Tudi molekule AMPK v tistih vzorcih z RA niso imele posebne značilnosti, ki je bila prisotna v zdravih in drugih avtoimunskih vzorcih. Na hrbtni strani jim je primanjkovalo molekul miristinske kisline.
Popravilo mehanizma
Raziskovalci so ugotovili, da celice T, ki pomagajo pri revmatoidnem artritisu, vsebujejo tudi precej nižje ravni encima NMT1. Ta encim pomaga pritrditi miristično kislino na zadnje konce beljakovin.
Pri nadaljnji preiskavi je skupina ugotovila, da "repi" miristinske kisline pomagajo pritrditi AMPK na površino lizosomov.
Ko so raziskovalci zvišali raven NMT1 v revmatoidnih pomožnih T celicah, so ugotovili, da celice izločajo manj vnetnih molekul.
Končno je skupina odkrila, da lahko eksperimentalna spojina A769662 aktivira AMPK, tudi če dejansko ni pripeta na površino lizosoma.
Spojina je v mišjem modelu "obrnila" vnetni izhod celic T, ki pomagajo pri revmatoidnem artritisu. Zmanjšal je tudi težnjo T-celic pomočnikov, da se "infiltrirajo in poškodujejo človeško sinovialno tkivo pri miših".
»Vemo, kako te imunske celice spodbujajo njihovo slabo vedenje. In zdaj smo pokazali, da lahko to vedenje spremenimo in poskrbimo, da se te celice obnašajo, kot bi se morale. "
Prof. Cornelia M. Weyand
