KVČB: Nov pristop k lajšanju simptomov se zdi obetaven
Zdravljenja, ki neposredno ciljajo na vnetja, pri mnogih ljudeh z vnetno črevesno boleznijo ne delujejo. Zdaj nove raziskave kažejo, da je blokada beljakovin, ki sodelujejo pri strjevanju krvi, lahko obetavna alternativa.
Po preučevanju genetskih podatkov mnogih ljudi z vnetno črevesno boleznijo (KVČB) so znanstveniki z Medicinske fakultete Univerze v Washingtonu v St. Louisu, MO, ugotovili, da imajo tisti z najhujšimi simptomi tudi večjo aktivnost v genih, povezanih s strjevanjem krvi.
Aktivni geni so bili skupni tako vnetnim celicam kot epitelijskim celicam ali celicam črevesne obloge.
Gen SERPINA-1 in PAI-1, ki je beljakovina, ki jo kodira, sta bila še posebej aktivna, zato se je ekipa odločila, da se bo osredotočila nanje.
PAI-1 in njegov gen za kodiranje sodelujeta v zgodnjih fazah strjevanja krvi, vendar je nedavna študija prva, ki ju poveže z vnetjem, čeprav posredno.
Raziskovalci so ugotovili, da je eksperimentalno zdravilo, ki je blokiralo PAI-1, ublažilo simptome KVČB pri mišjem modelu bolezni.
Časopis Znanost Translacijska medicina zdaj vsebuje podroben prikaz študije.
"Nihče še ni pomislil, da bi ciljal na kaj takega," pravi dr. Thaddeus S. Stappenbeck, profesor laboratorijske in genomske medicine.
"Ampak," dodaja, "tukaj smo našli nekaj, kar bi lahko pomagalo številnim ljudem s KVČB, zlasti tistim, ki od sedanjih terapij nimajo veliko koristi."
Ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen
Po podatkih Centrov za nadzor in preprečevanje bolezni (CDC) iz leta 2015 je približno 3 milijone odraslih v ZDA poročalo, da so prejeli diagnozo bodisi ulcerozni kolitis ali Crohnova bolezen, ki sta dve od bolezni, ki sestavljata KVČB.
Glavna razlika med ulceroznim kolitisom in Crohnovo boleznijo je v tem, da pri ulceroznem kolitisu vnetje v veliki meri prizadene debelo črevo, pri Crohnovi bolezni pa se lahko pojavi kjer koli v prebavilih.
Simptomi KVČB so v glavnem bolečine v trebuhu, driska, izguba teže in utrujenost. Rektalne krvavitve in krvavo blato lahko prizadenejo tudi tiste s hujšo boleznijo.
Standardno zdravljenje je dajanje kortikosteroidov ali drugih zdravil za zatiranje vnetja. Vendar pri mnogih ljudeh s KVČB to bodisi ne deluje ali pa le rahlo olajša.
Zdravniki lahko hujše simptome zdravijo tudi z močnimi zdravili, ki zavirajo imunski sistem, vključno s tistimi, ki blokirajo imunski protein TNF. Ti lahko lajšajo simptome, vendar ne delujejo vedno in lahko tudi povečajo tveganje za raka in okužbe.
Raziskovalci so ubrali novo smer
Namesto da bi šel po že dobro uhojeni poti iskanja zdravil, ki ciljajo na vnetja, sta se prof. Stappenbeck in njegova ekipa odločila, da gresta v drugo smer.
Izvedli so podrobno iskanje genov, ki bi lahko prispevali k KVČB po poteh, ki niso neposredno povezane z vnetjem. Za to so analizirali genetske podatke iz 1.800 vzorcev biopsije ljudi s KVČB.
Različne študije so ustvarile podatke s primerjavo biopsije ljudi s KVČB s tistimi brez KVČB. Biopsije ljudi s KVČB so vključevale vzorce vnetega in nevnetljivega črevesnega tkiva ter primerov hude, zmerne in blage bolezni.
Ta analiza je ustvarila seznam genov, ki sodelujejo pri strjevanju krvi in so bolj aktivni pri ljudeh s KVČB.
Ugotovitev podpira tisto, kar so opazili drugi: da imajo ljudje s KVČB več kot dvakrat večjo verjetnost kot tisti brez KVČB, da razvijejo težave s strjevanjem krvi, zlasti med vnetji.
Sčasoma je ekipa izpopolnila seznam, na katerega se je osredotočila SERPINA-1 in njegov protein PAI-1, pri čemer je opozoril na njihovo visoko aktivnost v vnetnih in epitelijskih celicah ter na dejstvo, da sta oba sodelovala v zgodnjih fazah strjevanja krvi.
"Kar je najbolj vznemirljivo tukaj," pripomni prof. Stappenbeck, "je to SERPINA-1 in zdi se, da je njegova beljakovina najbolj izrazita pri ljudeh z najtežjo boleznijo in tistih, ki se ne odzivajo na imunosupresivna biološka zdravila. "
Nevnetna tarča se zdi obetavna
Nato je s sodelavci razvil mišji model KVČB, tako da je miši dal spojino, ki povzroči enako škodo in simptome v črevesju.
V primerjavi s kontrolnimi miši, ki jih je ekipa zdravila z neškodljivo spojino, so miši IBD izgubile težo, njihovo črevesno tkivo pa je pokazalo lezije in visoke ravni vnetnih beljakovin in celic v skladu z znaki KVČB.
Poleg tega SERPINA-1 ekspresija v črevesnem tkivu miši IBD je bila šestkrat večja kot v kontrolnih miših.
Nato je skupina nekaj miši IBD zdravila z MDI-2268, eksperimentalnim zdravilom, ki je blokiralo delovanje PAI-1, ostale pa s placebom.
V primerjavi s tistimi, ki so prejemale placebo, so miši IBD, ki so prejele poskusno zdravilo, začele kazati znake izboljšanega zdravja. Njihova izguba teže se je zmanjšala, črevesno tkivo pa je pokazalo manj lezij in zmanjšalo vnetje.
Profesor Stappenbeck pojasnjuje: "Ugotovili smo edinstveno tarčo, ki ni vnetna molekula, a blokiranje le-te zmanjšuje vnetja in znake bolezni, vsaj pri miših," in dodal: "Če nadaljnje raziskave potrdijo naše ugotovitve, menimo, da bi ta tarča lahko pomagajo večjemu številu bolnikov. "
Skupina predlaga, da bo ugotovitev privedla do novih vrst zdravljenja za ljudi s KVČB, ki ne najdejo olajšav od tistih, ki so trenutno na voljo.
"Za nove terapevtske pristope za KVČB je veliko zanimanja, ker zaviranje vnetnih molekul ne deluje pri vseh bolnikih."
Thaddeus S. Stappenbeck, dr.
