Preboj: Raziskovalci popravijo Alzheimerjev gen
Prelomne raziskave prvič kažejo, kako najbolj znan genetski dejavnik tveganja za Alzheimerjevo bolezen povzroča znake v človeških možganskih celicah. Prav tako je znanstvenikom uspelo popraviti gen in izbrisati njegove škodljive učinke.
Kompleksna vloga gena apolipoprotein (APOE) pri razvoju Alzheimerjeve bolezni je bila obsežno preučena.
Na primer, raziskovalci vedo, da ena kopija različice gena APOE4 dvakrat do trikrat poveča tveganje za Alzheimerjevo bolezen.
Če imamo dve kopiji te genske različice, je tveganje za ljudi dvanajstkrat večje.
Običajno je naloga APOE zagotoviti navodila za ustvarjanje istoimenske beljakovine.
V kombinaciji z maščobami APOE ustvarja lipoproteine, ki pomagajo pri transportu in uravnavanju ravni holesterola skozi naš krvni obtok.
Vendar se zdi, da različica gena E4 še posebej škoduje možganom, saj več študij kaže, da ta genetska različica povečuje tveganje za toksični amiloid beta in kopičenje tau.
Zakaj pa to? Kaj naredi varianto E4 tega gena toliko bolj škodljivo kot druge različice?
Raziskovalci na inštitutu Gladstone v San Franciscu v Kaliforniji so to želeli ugotoviti. Njihove ugotovitve so bile pravkar objavljene v reviji Naravna medicina.
APOE4 so prvič preučevali v človeških celicah
Natančneje, raziskovalci so želeli najti in razumeti fino, a ključno razliko med različicama E3 in E4, zaradi katere je gen APOE4 tako uničujoč.
Se je raziskovalci spraševali, ali varianta E4, zaradi katere APOE3 izgubi nekatere svoje funkcije? Ali pa je tako, da ima več APOE4 toksične učinke?
Vodilni preiskovalec dr. Yadong Huang - profesor nevrologije in patologije na Kalifornijski univerzi v San Franciscu - pojasnjuje pomen tega vprašanja.
»Bistveno je,« pravi, »da se lotiš tega vprašanja, ker to spremeni način, kako obravnavaš težavo. Če je škoda povzročena zaradi izgube funkcije beljakovin, bi želeli povečati raven beljakovin, da bi dopolnili te funkcije. "
"Če pa kopičenje beljakovin vodi do toksične funkcije, želite zmanjšati proizvodnjo beljakovin, da blokirate njegov škodljiv učinek."
Da bi to ugotovili, so raziskovalci modelirali bolezen v človeških celicah in prvič preučili učinek APOE4 na človeške možganske celice. Dr. Huang pojasnjuje, zakaj je bila sprememba modela bolezni že sama po sebi velik korak za raziskave Alzheimerjeve bolezni.
»Mnoga zdravila,« razloži, »lepo delujejo v modelih miši, vendar so doslej v kliničnih preskušanjih vsa neuspešna. Ena skrb na tem področju je bila, kako slabo ti modeli miši resnično posnemajo človeško bolezen. "
O miših in ljudeh: Študija ugotavlja razlike
Z uporabo tehnologije matičnih celic na kožnih celicah ljudi z Alzheimerjevo boleznijo, ki so imeli dve kopiji gena APOE4, je dr. Huang s svojo ekipo ustvaril nevrone.
Raziskovalci so ustvarili tudi možganske celice z uporabo kožnih celic ljudi, ki niso imeli Alzheimerjeve bolezni in so imeli dve kopiji gena APOE3.
Znanstveniki so ugotovili, da ima beljakovina APOE4 v človeških možganskih celicah "patogeno konformacijo" - kar pomeni, da ima nenormalno obliko, ki preprečuje pravilno delovanje, kar vodi do vrste težav, ki povzročajo bolezni.
Avtorji namreč pišejo, da so imeli "nevroni, ki izražajo APOE4, višjo stopnjo tau fosforilacije," kar ni bilo povezano z njihovo povečano proizvodnjo amiloid-beta peptidov in [...] so pokazali degeneracijo GABAergičnega nevrona. "
Pomembno pa je tudi, da so ugotovili, da je "APOE4 povečal proizvodnjo [amiloid-beta] v človeških, ne pa tudi v mišjih nevronih."
"V vplivu APOE4 na amiloid beta je pomembna vrsta," pojasnjuje avtor prve študije Chengzhong Wang.
“Povečane proizvodnje amiloidne beta v mišjih nevronih ni mogoče opaziti in bi lahko razložilo nekatera neskladja med miši in ljudmi glede učinkovitosti zdravil. To bodo zelo pomembne informacije za prihodnji razvoj zdravil. "
Chengzhong Wang
Popravljanje napačnega gena
Nato so dr. Huang in ekipa želeli ugotoviti, ali je bolezen povzročila izguba APOE3 ali kopičenje APOE4.
Torej so primerjali nevrone, ki niso proizvedli niti E3 niti E4 različice proteina, s celicami, ki so jim dodali APOE4.
Prvi se je še naprej obnašal normalno, medtem ko je dodajanje APOE4 povzročilo Alzheimerjevi patologiji. To je potrdilo dejstvo, da bolezen povzroča prisotnost APOE4.
Kot zadnji korak sta dr. Huang in njegova ekipa iskala načine, kako odpraviti napačen gen.V ta namen so uporabili predhodno razviti APOE4 "strukturni korektor".
Tako imenovani strukturni korektor je v prejšnjih raziskavah, ki jih je vodil isti dr. Huang, pokazal, da spreminja strukturo APOE4, tako da izgleda in se obnaša bolj kot žaljiv APOE3.
Uporaba te spojine na človeških nevronih APOE4 je odpravila napake in s tem odpravila znake bolezni, obnovila normalno delovanje celic in pomagala celicam živeti dlje.
Raziskovalci zaključujejo:
"Zdravljenje nevronov, ki izražajo APOE4, s korektorjem strukture z majhnimi molekulami je izboljšalo škodljive učinke in s tem pokazalo, da je popravljanje patogene konformacije APOE4 izvedljiv terapevtski pristop za APOE4 [Alzheimerjevo bolezen]."
