Alzheimerjeva bolezen: možganske imunske celice lahko ponudijo nov cilj zdravljenja
Eden od značilnosti Alzheimerjeve bolezni je množenje zapletov beljakovin tau v možganih. Zdaj nova študija na miših predlaga, da vrsta možganske imunske celice, imenovane mikroglija, povzroča poškodbe tkiva, ki so povezane s tau grudanjem.
Pregledi možganov ljudi z Alzheimerjevo boleznijo so razkrili, da poškodbe možganov, ki spremljajo pozabljivost in zmedo, postanejo vidne kmalu po tem, ko se tau zapleti začnejo spajati v maso.
Nedavna Časopis za eksperimentalno medicino V članku je razloženo, kako se mikroglija aktivira, ko se začnejo tvoriti grudice tau.
Avtorji študije so tudi pokazali, da je odpravljanje mikroglije močno zmanjšalo škodo zaradi tauja v možganih miši, gensko spremenjenih za razvoj beljakovinskih zapletov.
Predlagajo, da ugotovitve kažejo na nov način za odložitev demence, ki jo pri ljudeh povzroča poškodba možganov, povezana s tau.
"Če bi lahko na določen način usmerili mikroglijo in preprečili, da bi povzročili škodo," pravi starejši avtor študije David M. Holtzman, profesor nevrologije na Medicinski fakulteti Univerze v Washingtonu v St. Louisu, MO, "mislim, da bi to biti res pomemben, strateški, nov način za razvoj zdravljenja. "
Strupene beljakovine in uničenje možganskega tkiva
Alzheimerjeva bolezen je stanje, ki uničuje možgansko tkivo. Čeprav znanstveniki niso natančno prepričani, kako nastane ta pogosta oblika demence, imajo v ospredju dva osumljenca: tau in beta-amiloidni protein.
Obdukcijski dokazi so pokazali, da se pri večini ljudi s starostjo razvijejo plaki beta-amiloida in tau zapletov. Vendar se zdi, da jih imajo tisti z Alzheimerjevo boleznijo veliko več. Poleg tega se te beljakovine ponavadi kopičijo po predvidljivem vzorcu, ki se začne v spominskih predelih možganov in nato širi.
V zdravih možganih beljakovine tau podpirajo delovanje nevronov, ki so živčne celice, ki tvorijo možganski komunikacijski sistem. Beljakovine stabilizirajo mikrotubule, ki so strukture, ki nevronom pomagajo pri prenosu molekul in hranil.
Vendar se lahko tau beljakovine obnašajo nenormalno in se zbirajo v strupenih grudicah, ki motijo in ubijajo nevrone.
To se ne pojavlja samo pri Alzheimerjevi bolezni, ampak tudi pri drugih progresivnih možganskih stanjih, kot je kronična travmatična encefalopatija. To je pogost pogost pojav boksarjev in nogometašev po ponavljajočih se poškodbah glave.
Nova študija se nanaša na vlogo mikroglije v procesu grudanja tau. Microglia so imunske celice, ki prebivajo v centralnem živčnem sistemu (CNS) in vodijo njegovo rast, razvoj in delovanje.
Dvokraka vloga mikroglije
V prejšnjih raziskavah so prof. Holtzman in sodelavci že odkrili povezavo med mikroglijo in taujem, ki naj bi ščitila CNS: ugotovili so, da imajo imunske celice sposobnost omejiti tvorbo toksičnih oblik beljakovin.
Vendar pa sta videla tudi sum, da bi lahko bila zveza dvojna.
Zdelo se je, da poskusi mikroglije, da bi v poznejših fazah bolezni odpravil zaplete tau, lahko škodijo sosednjim nevronom.
Torej se je ekipa odločila, da podrobneje preuči odnos mikroglia-tau z uporabo gensko spremenjenih miši, ki proizvajajo človeški tau, ki se zlahka oblikuje v grude.
Te miši običajno razvijejo tau zaplete pri starosti 6 mesecev in kažejo simptome poškodbe možganov približno 9 mesecev.
Nekatere miši so imele tudi različico človeškega APOE gen, ki poveča tveganje za razvoj Alzheimerjeve bolezni za dvanajstkrat. Ekipa je že prej ugotovila, da je ta različica, imenovana APOE4, močno poveča toksičnost tauja na nevronih.
Ko so miši dosegle 6 mesecev starosti, so jih raziskovalci odstranili in nadaljnje 3 mesece dopolnili s prehrano s spojino, ki zmanjšuje mikroglijo v možganih. Preostalim so dali placebo, da so lahko primerjali učinke.
Prisotnost mikroglije, ki je ključnega pomena za poškodbe možganov?
Ko so miši dosegle starost 9,5 meseca, so preiskovalci pregledali in primerjali svoje možgane. Ugotovili so, da je prisotnost mikroglije bistveno vplivala na krčenje možganov.
Miši s tau zapleti in veliko tveganje APOE4 gen, ki ni prejel dodatka za zmanjšanje mikroglije, je pokazal hudo krčenje možganov.
Ta rezultat je nakazal, da mora biti mikroglija prisotna, da pride do poškodbe možganov.
Nasprotno pa odsotnost mikroglije zaradi jemanja dodatka ni povzročila skoraj nobenega krčenja možganov pri zapletenih miših z APOE4 gen tveganja.
Poleg tega so bili njihovi možgani videti zdravi in so pokazali malo dokazov o toksični tau.
Skupina je tudi ugotovila, da so miši, ki so nagnjene k zapletu, izbrisane APOE gen je imel majhno krčenje možganov in je pokazal malo znakov toksičnega tau.
Nadaljnji poskusi so to pokazali APOE zdi se, da sproži mikroglijo. Ko so mikroglije aktivne na ta način, nato spodbujajo razvoj strupenih zapletov tau, ki uničujejo možgansko tkivo, predlagajo raziskovalci.
"Microglia poganja nevrodegeneracijo"
"Microglia poganja nevrodegeneracijo," pravi avtor prve študije Yang Shi, podoktorski raziskovalec v laboratoriju prof. Holtzmana, "verjetno s smrtjo nevronov, ki jo povzroči vnetje."
"Toda tudi če je temu tako, če nimate mikroglije ali če imate mikroglijo, vendar jih ni mogoče aktivirati, škodljive oblike tau ne napredujejo v napredni fazi in ne poškodujete," dodaja.
Ti rezultati kažejo, da imajo mikroglije ključno vlogo pri nevrodegeneraciji in bi lahko bile koristna tarča pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni in drugih nevrodegenerativnih stanj.
Čeprav spojina, ki jo je ekipa uporabljala za zmanjšanje mikroglije v možganih miši, ne bi bila primerna za uporabo pri ljudeh, bi lahko služila kot izhodišče za razvoj zdravil.
Izziv bo najti način, kako usmeriti mikroglijo na točko, ko začnejo bolj nakloniti bolezni kot zdravju.
"Če bi našli zdravilo, ki izrecno deaktivira mikroglijo, na začetku faze nevrodegeneracije bolezni, bi bilo to vredno ovrednotiti pri ljudeh."
Prof. David M. Holtzman
