Znanstveniki v starih zdravilih odkrivajo potencial proti staranju
V teku so klinična preskušanja, da bi preverili, ali lahko rapamicin, zdravilo, ki že desetletja služi kot imunski zaviralec, zdravi raka in nevrodegeneracijo. Znanstvenike zanima tudi raziskovanje njegovih lastnosti proti staranju.
Rapamicin je svoje ime dobil po Rapa Nui, domačem izrazu za velikonočni otok. V šestdesetih letih so znanstveniki odšli na otok v iskanju novih protimikrobnih zdravil. Ugotovili so, da na otoških tleh živijo bakterije, ki vsebujejo "spojino z izjemnimi protiglivičnimi, imunosupresivnimi in protitumorskimi lastnostmi".
Znanstveniki že vrsto let verjamejo, da rapamicin večino svojega učinka izvaja tako, da blokira ustrezno imenovani mehanični cilj rapamicina (mTOR). Vendar pa so tudi sumili, da bi zdravilo lahko delovalo več kot le to celično signalno pot.
Z odkritjem druge ciljne celice za rapamicin nedavna študija ponuja dragocen vpogled v potencial zdravila kot nevroprotektivnega sredstva proti staranju.
Drugi cilj je protein, imenovan mukolipin 1 prehodnega receptorskega potenciala (TRPML1). Zdi se, da ciljanje na TRPML1 spodbuja postopek recikliranja, ki preprečuje zamašitev celic z odpadnimi snovmi in okvarjenimi beljakovinami.
Značilnost staranja je kopičenje pomanjkljivih beljakovin v celicah. Je tudi zaščitni znak Alzheimerjeve, Parkinsonove in drugih nevrodegenerativnih bolezni.
Študija je delo raziskovalcev na Univerzi v Michiganu v Ann Arboru in na Zhejiang University of Technology na Kitajskem. O svojih ugotovitvah poročajo v nedavnem PLOS Biologija papir.
Glavni raziskovalec študije je Haoxing Xu, ki nadzira laboratorij na Oddelku za molekularno, celično in razvojno biologijo na Univerzi v Michiganu.
"Identifikacija novega cilja rapamicina ponuja vpogled v razvoj naslednje generacije rapamicina, ki bo bolj specifično vplival na nevrodegenerativne bolezni," pravi avtor vodilne študije Wei Chen, ki dela v laboratoriju Xu.
Rapamicin in avtofagija
Od odkritja rapamicina so se njegove različne uporabe kot imunski zaviralci razširile od preprečevanja imunske zavrnitve presaditev organov do prevleke stentov, ki podpirajo odprte koronarne arterije.
Uprava za prehrano in zdravila (FDA) je za klinična preskušanja odobrila tudi več derivatov rapamicina ali "rapalogov" za oceno njihove učinkovitosti pri ciljanju rakavih celic in zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni. Poleg tega so študije na sesalcih, muhah in drugih organizmih pokazale, da lahko rapamicin podaljša življenjsko dobo.
Ko rapamicin blokira mTOR, ustavi rast celic. Zato se razvijalci zdravil zanimajo za potencial zdravila proti raku, ker je nenadzorovana rast celic glavna značilnost raka.
Blokiranje mTOR pa sproži tudi avtofagijo. Avtofagija je še en celični postopek, ki odstrani in reciklira poškodovane celične komponente in beljakovine, ki so napačne oblike in ne delujejo pravilno.
Avtofagija je odvisna od predelkov za recikliranje celic, imenovanih lizosomi, da odpadne snovi razgradijo v molekularne gradnike, ki jih celica lahko ponovno uporabi.
"Glavna naloga lizosoma je vzdrževanje zdravega stanja celice, ker razgrajuje škodljive snovi v celici," pojasnjuje sovodilni avtor študije Xiaoli Zhang, ki dela tudi v laboratoriju Xu.
"Med stresnimi razmerami," dodaja, "lahko avtofagija povzroči [...] preživetje celic z razgradnjo nefunkcionalnih komponent in zagotavljanjem gradnikov celic, kot so aminokisline in lipidi."
TRPML1 in lizosomi
TRPML1 je beljakovina, ki sedi na površini lizosomov in deluje kot kanal za kalcijeve ione. Prenaša signale, ki nadzorujejo delovanje lizosomov.
Skupina je uporabila "objemko za lizosomske obliže", da bi raziskala vlogo TRPML1. Ta zelo dovršena tehnika omogoča raziskovalcem, da opazujejo delovanje kanala. Skupina je v svoji študiji uporabila kulture celic sesalcev in človeka.
Z uporabo objemke za obliž bi lahko ekipa pokazala, da je rapamicin lahko odprl kanal TRPML1 v lizosomih celic neodvisno od mTOR. Ni bilo pomembno, ali je mTOR aktiven ali neaktiven; učinek je bil enak.
Raziskovalci so tudi ugotovili, da rapamicin ne more sprožiti avtofagije v celicah, ki nimajo TRPML1. To je pokazalo, da rapamicin potrebuje TRPML1 za povečanje avtofagije.
Avtorji sklepajo, da "lahko identifikacija TRPML1 kot dodatne tarče [rapamicina], neodvisne od mTOR, privede do boljšega mehanističnega razumevanja [rapamicinovih] učinkov na celični očistek."
"Menimo, da lahko lizosomski TRPML1 bistveno prispeva k nevroprotektivnim in anti-age učinkom rapamicina," pravi Chen.
»Brez tega kanala pride do nevrodegeneracije. Če spodbudite kanal, je to anti-nevrodegeneracija. "
Haoxing Xu
