Bi lahko obstoječe zdravilo ustavilo Parkinsonovo bolezen?
Raziskovalci so odkrili mehanizem, s pomočjo katerega se v možganih pri Parkinsonovi bolezni razvijejo strupeni grozdi beljakovin. Lahko se zdravi z zdravili, odobrenimi za drugo bolezen.
V prispevku, objavljenem v reviji Nevron, znanstveniki opisujejo, kako so odkrili, da povečanje maščobne snovi ali lipidov, imenovane glukozilceramid, povzroča kopičenje toksičnih skupin beljakovin alfa-sinukleina v možganskih celicah, ki proizvajajo dopamin.
Ekipa je tudi razkrila, da je zdravljenje z že odobrenim zaviralcem glukozilceramid sintaze - zdravilom, ki zmanjšuje proizvodnjo lipidov - zmanjšalo toksične grozdne beljakovine, ki so značilnost Parkinsonove bolezni.
"Nekatera podjetja," pravi starejši avtor študije Joseph Mazzulli, docent za nevrologijo na Medicinski fakulteti Northwestern University Feinberg v Čikagu, IL, "uporabljajo inhibitorje sintaze za zmanjšanje sinteze lipidov in podobno spojino smo uporabili na nevroni, pridobljeni iz pacienta. "
"Ugotovili smo, da je zmanjšala toksično agregacijo alfa-sinukleina neposredno znotraj nevronov, pridobljenih pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo," dodaja.
Parkinsonova bolezen nastane zaradi smrti dopaminskih celic
Parkinsonova bolezen je progresivno stanje, ki nastane zaradi odmiranja celic v možganski regiji, znani kot substantia nigra. Celice proizvajajo kemični sel, imenovan dopamin, ki je pomemben za uravnavanje gibanja.
Glavni simptomi Parkinsonove bolezni so tresenje, počasnost gibanja in okorelost ter zmanjšana uravnoteženost in koordinacija. Drugi simptomi vključujejo čustvene spremembe, motnje spanja, depresijo, težave z govorom, težave s požiranjem in žvečenjem ter zaprtje.
Parkinsonova bolezen večinoma stavka po 60. letu, čeprav je majhno število primerov diagnosticirano pri mlajših od 50 let. Ko se simptomi poslabšajo, je težje obvladovati vsakodnevne naloge in voditi samostojno življenje.
Po vsem svetu s Parkinsonovo boleznijo živi več kot 10 milijonov ljudi, od tega približno milijon v ZDA - kjer vsako leto diagnosticirajo približno 60.000 primerov - samo.
Čeprav za Parkinsonovo bolezen še ni zdravila, obstajajo zdravila in druga zdravila, ki mnogim bolnikom nudijo lajšanje simptomov.
Mutacije GBA1 in Parkinsonova bolezen
V študijskem prispevku profesor Mazzulli in ekipa pojasnjujejo, da so močan dejavnik tveganja za razvoj toksičnih grozdov alfa-sinukleina pri Parkinsonovi bolezni mutacije v genu glukocerebrosidaze (GBA1).
Gen proizvaja beljakovino, ki je pomembna za pravilno delovanje lizosomov, ki so predelki znotraj celic, ki razgradijo in odstranijo glukozilceramid in druge lipide.
Tisti z eno mutirano kopijo GBA1 imajo ravni glukozilceramida višje od običajnih in imajo večje tveganje za razvoj Parkinsonove bolezni.
Imeti dve mutirani kopiji gena - po eno od vsakega starša - lahko privede do Gaucherjeve bolezni, ki je redka motnja, pri kateri lizosomi odpovejo in se maščobne spojine kopičijo v telesu.
Kljub temu, da je znano, da so mutacije GBA1 povezane - morda zaradi motenj očistka glukozilceramida - z razvojem strupenih grozdov alfa-sinukleina, pa mehanizem za tem ni bil jasen do nove študije.
Mutirani GBA1 morda ni potreben
Da bi raziskali, so znanstveniki preizkusili učinke zdravila, ki zvišuje raven glukozilceramida v nevronih, ki proizvajajo dopamin, zraslih iz matičnih celic, ki jih dobijo bolniki. Celice niso imele mutiranih oblik gena GBA1.
Ugotovili so, da je tudi brez mutiranega gena v nevronih prišlo do velikega kopičenja toksičnih skupin alfa-sinukleina.
Profesor Mazzulli meni, da to kaže, da pretvorba običajnega alfa-sinukleina v njegovo toksično obliko ni bila nujno odvisna od "prisotnosti mutiranega proteina GBA1, ampak še pomembneje od zmanjšane aktivnosti in kopičenja glukozilceramida."
Kompleksni alfa-sinuklein in toksični grozdi
Po natančnejši preučitvi pretvorbe alfa-sinukleina iz njegove običajne v strupeno obliko je ekipa odkrila, da se ni pretvorila v strupeno skupino le preprosta oblika alfa-sinukleina - kot smo že prej mislili.
Namesto tega je glukozilceramid neposredno pretvarjal kompleksno obliko alfa-sinukleina v strupene grozde. "Presenečeni smo bili, ko smo ugotovili, da je do toksične agregacije prišlo z neposredno pretvorbo velikega kompleksa alfa-sinukleina," pojasnjuje profesor Mazzulli.
"Mislili smo," nadaljuje, "[da] bi morali kompleks najprej razstaviti, preden bi ustvarili strupene agregate, vendar to niso pokazali naši podatki."
Pravi, da so zdravila, ki so bila zasnovana za zdravljenje Gaucherjeve bolezni, lahko eden od načinov za usmerjanje tega mehanizma.
Te ugotovitve ponujajo tudi način za merjenje uspešnosti zdravil v preskušanjih. Čeprav je cilj Parkinsonovega zdravljenja zmanjšanje grozdov alfa-sinukleina, merjenje ravni toksičnih beljakovin pri živih bolnikih ni enostavno.
"Veliko lažje je izmeriti učinke terapevtskih zdravil, ki spremenijo glukozilceramid pri pacientih, saj lahko lipid neposredno merimo iz lahko dostopnih tekočin, kot sta kri ali cerebralna hrbtenična tekočina."
Prof. Joseph Mazzulli
