"Spontana kemija" lahko vodi Alzheimerjevo bolezen
Kljub desetletjem raziskav ima Alzheimerjeva bolezen še vedno veliko skrivnosti. Nedavna študija se sprašuje, ali lahko spontane spremembe kemije beljakovin pomagajo razložiti nevrološke značilnosti Alzheimerjeve bolezni.
Alzheimerjeva bolezen je najpogostejša oblika demence; trenutno prizadene približno 5,5 milijona ljudi v ZDA.
V resnici ni zdravila in raziskovalci se še vedno poskušajo spoprijeti s tem, zaradi česar je Alzheimerjeva klop.
Glavni poudarek medicinskih raziskav so bili plaki in zapletki, beljakovinski markerji Alzheimerjevih možganov.
Nedavni članek, objavljen v ACS Central Sciencese sprašuje, ali bi se te značilnosti lahko pojavile zaradi tega, kar imenujejo »spontana kemija«.
Plošče in zapleti
Plaki so sestavljeni iz beljakovine, imenovane beta-amiloid. Običajno te beljakovine odstranijo celice, v Alzheimerjevih možganih pa se držijo v grudah med živčnimi celicami.
Beljakovina, imenovana tau, tvori nevrofibrilarne zaplete, ki se razvijejo v možganskih celicah. Tau je povezan z mikrotubuli, ki so dolge, tanke, cevaste strukture, ki zagotavljajo podporo celici.
Pri Alzheimerjevi bolezni je tau spremenjen in mikrotubule se ne morejo pravilno oblikovati; namesto tega tvorijo zvite filamente.
Kljub razmeroma dobremu razumevanju beljakovinskih označevalcev Alzheimerjeve bolezni še vedno ni jasno, zakaj se razvijajo.
Kot pojasnjuje prof. Ryan R. Julian, vodilni raziskovalec sedanje študije, »prevladujoča teorija, ki temelji na kopičenju beta-amiloidov, obstaja že desetletja in na tej osnovi je bilo poskušanih na desetine kliničnih preskušanj, vsi so propadli. "
Lizosomsko skladišče
Čeprav so plaki in zapleti skorajda gospodinjska imena, je drugi vidik Alzheimerjeve bolezni manj znan: skladiščenje lizosomov.
Lizosomi, ki jih najdemo v celicah, so v bistvu vrečke z encimi. Delujejo kot celični sistem za odstranjevanje odpadkov tako, da sesekajo stare ali zlomljene beljakovine in sestavne dele pošljejo v reciklažo.
Včasih lizosomi odpovejo - če genske mutacije motijo gradnjo katerega koli njihovega encima, povzroči bolezni lizosomskega shranjevanja.
V teh redkih pogojih beljakovine vstopijo v lizosome, da se razgradijo, toda ker je ustrezen encim okvarjen ali ga sploh ni, beljakovine preprosto ostanejo znotraj lizosoma in preprečujejo njegovo delovanje. Celica opazi to napako in ustvari nov lizosom. Če tudi ta ne uspe, se postopek ponovi.
Sčasoma se celica napolni z okvarjenimi lizosomi in umre. Če se to zgodi v nevronih, ki se ne delijo, ko umrejo, jih ne zamenjajo.
"Možgani ljudi, ki imajo motnje lizosomskega skladiščenja […], in možgani ljudi, ki imajo Alzheimerjevo bolezen, so si glede lizosomskega skladiščenja podobni."
Prof. Ryan R. Julian
Po navedbah avtorjev študije te podobnosti vključujejo "plodno shranjevanje propadlih lizosomskih teles, kopičenje senilnih oblog in tvorbo nevrofibrilarnih zapletov."
Nadaljujejo: "Dejansko slike skeniranja z elektronsko mikroskopijo lizosomskih zalog (v nevronih) med obema boleznima praktično ni mogoče razlikovati."
Subtilna, spontana kemija
Raziskovalci s kalifornijske univerze v Riversideu verjamejo, da se beta-amiloid in tau podvrže kemijskim spremembam, ki preprečujejo, da bi jih lizosomi razgradili; natančneje, opravijo izomerizacijo ali epimerizacijo.
Pri obeh kemijskih spremembah, ki se lahko pojavijo spontano, se aminokisline, ki tvorijo beljakovine, spremenijo.
Spremembe so subtilne, vendar so dovolj, da preprečijo, da bi jih zelo specifični encimi razgradili. Profesor Julian pojasnjuje, da je to "kot da bi poskušal obleči levičarsko rokavico na svojo desno roko."
Spontane kemijske spremembe se najverjetneje pojavijo v dolgoživih beljakovinah, na primer tistih, ki sodelujejo pri Alzheimerjevi bolezni.
Čeprav znanstveniki vedo, da beta-amiloid in tau doživljajo te spremembe, po besedah prof. Juliana "še nihče ni preučil, ali bi te spremembe lahko preprečile, da bi lizosomi razgradili beljakovine."
Pomembno je, da se lizosomsko skladiščenje zgodi pred nastankom plakov, kar avtorji verjamejo, da namiguje, da ima lahko disfunkcija lizosoma vzročno vlogo.
Izomeri in epimeri
Z uporabo masne spektrometrije in tekoče kromatografije so znanstveniki dokazali, da izomerizirane ali epimerizirane različice beta-amiloida in tau, kot je bilo napovedano, niso razgradili lizosomski encimi.
Opravili so tudi teste v lizosomih živih mišjih celic. Tudi tokrat kemično spremenjene beljakovine niso bile prepustne za encimsko moč lizosomov.
»Dolgotrajne beljakovine s staranjem postajajo bolj problematične in bi lahko predstavljale zalogo lizosomov, opaženo pri Alzheimerjevi bolezni [...]. Če imamo prav, bi to odprlo nove poti za zdravljenje in preprečevanje te bolezni. "
Prof. Ryan R. Julian
Avtorji upajo, da bo ta svež pristop nekoč ustvaril nov val Alzheimerjevih zdravil.
Profesor Julian verjame, da bi lahko lizosomsko skladiščenje preprečili z recikliranjem beljakovin, "tako da ne bi sedeli dovolj dolgo, da bi šli skozi te kemične spremembe. Trenutno ni na voljo nobenih zdravil, ki bi spodbudila to recikliranje. "
Ta študija ponuja nov vpogled v to, kako in zakaj se lahko Alzheimerjeva bolezen začne. Ker pa je tokrat študija prvič raziskala skladiščenje lizosomov in spontane kemične spremembe tau in beta-amiloida, bo preteklo še nekaj časa, preden bo prišlo do učinkovitega posredovanja.
