Rak: Nova tarča najdena za odporne tumorje na zdravila
Rapamicin in zdravila, ki delujejo podobno, imajo omejen učinek na številne vrste raka, ker so njihovi tumorji nanje odporni. Zdaj bi odkritje mehanizma rasti celic lahko privedlo do novih zdravil, ki premagajo to odpornost pri nekaterih vrstah raka.
Mehanizem vključuje prej neznani beljakovinski kompleks, imenovan tarča rapamicin kompleksa 3 (mTORC3), pri sesalcih.
Znanstveniki iz Otroške raziskovalne bolnišnice St. Jude v Memphisu v zvezni državi TN so nanj naleteli po naključju, ko so izvajali poskus.
Njihova študija je predmet prispevka, ki je zdaj objavljen v reviji Znanstveni napredek.
"Ta novi kompleks," pojasnjuje starejši avtor študije Gerard C. Grosveld, predsedujoči oddelku za genetiko v bolnišnici, "ni bil nikomur na radarskem zaslonu, čeprav so komplekse mTOR preučevali zadnjih 25 let."
On in njegova ekipa ugotovitev opisujejo kot "spremembo paradigme" v našem razumevanju pomembnega mehanizma za rast celic in izjavljajo, da ponuja "nov cilj za razvoj zdravil proti raku".
Regulator rasti celic
Ciljni encim rapamicin (mTOR) pri sesalcih (ali mehanični) ima ključno vlogo pri nadzoru ključnih celičnih procesov; uravnava rast in jo ohranja v ravnovesju.
Nenormalna aktivacija mTOR se kaže kot dejavnik pri "naraščajočem številu" bolezni; poleg raka vključujejo nevrodegeneracijo, diabetes tipa 2 in debelost.
Pri raku nenormalna aktivacija mTOR spodbuja rast tumorja. Rapamicin in zdravila, ki delujejo podobno - znana kot rapalogi - naj bi to preprečila z blokiranjem mTOR.
Večina rapalogov pa ima omejen učinek na raka, ker so tumorske celice nanje odporne.
Znanstveniki so že razkrili, da je mTOR močno vplival znotraj dveh velikih beljakovinskih kompleksov: mTORC1 in mTORC2.
Grosveld in njegova ekipa pa so pred kratkim naleteli na dokaze, ki kažejo, da bi lahko obstajal tretji beljakovinski kompleks mTOR in da ga je sestavil protein transkripcijskega faktorja, imenovan ETV7.
Poskus, ki je to predlagal, je tudi razkril, da je prekomerno aktivna ETV7 povezana s prekomerno aktivnim mTOR.
ETV7 sestavlja mTORC3
Z iskanjem po več virih podatkov o genomskem raku so preiskovalci razkrili, da je bila ETV7 v večjem številu primerov pri več vrstah raka nenormalno prekomerno izražena.
Skupina je ugotovila prekomerno izražanje ETV7, na primer pri akutni mieloični levkemiji, akutni limfoblastni levkemiji, "pediatričnih solidnih tumorjih", vrsti otroškega možganskega tumorja, imenovanem meduloblastom, in raku jeter.
Po tem so izvedli teste celične kulture in ugotovili, da je ETV7 povzročil, da mTOR postane preaktiven in da to pospešuje rast celic.
Znanstvenike pa je zmedlo dejstvo, da ETV7 tega ni počel kot del beljakovinskih kompleksov mTORC1 ali mTORC2.
Sčasoma so po drugem nizu eksperimentov ugotovili, da ETV7 orkestrira sklop ločenega mTOR proteinskega kompleksa, ki so mu dodelili ime mTORC3.
Odstranjevanje odpornosti na rapamicin
Ti poskusi so potrdili, da niti mTORC1 niti mTORC2 ne vsebujeta ETV7 in pokazali, da je mTORC3 popolnoma odporen na rapamicin.
Nato so znanstveniki dokazali, da so zaradi črtanja ETV7 v tumorskih celicah, ki so bile odporne na rapamicin, občutljive na zdravilo.
Končni niz testov na miših, gensko zasnovanih za razvoj tumorjev v mišicah, je pokazal, da je proizvodnja mTORC3 tumorje naredila bolj agresivne in pospešila njihovo rast.
Raziskovalci zdaj načrtujejo iskanje zdravil, ki blokirajo mTORC3, s ciljanjem na ETV7. Predlagajo, da bi lahko kombinacija takega zdravila s tistimi, ki ciljajo na mTORC1 in mTORC2, mnoge vrste raka dovzetna za rapaloge, ki so sicer odporni nanje.
"Razvili smo trdne podatke za obstoj mTORC3, zdaj pa želimo izolirati in identificirati sestavne dele kompleksa."
Gerard C. Grosveld
