Rak: Nova spojina krepi kemoterapijo in preprečuje odpornost na zdravljenje
Raziskovalci so morda našli način, kako preprečiti, da bi se rakave celice branile pred kemoterapijo. V novi študiji na miših je blokiranje poti popravila DNA preprečilo, da bi rakave celice preživele ali postale odporne na zdravljenje.
Graham Walker, profesor biologije na Ameriškem tehnološkem inštitutu Massachusetts (MIT) v Cambridgeu, je eden izmed starejših avtorjev novega prispevka.
V prejšnjih raziskavah je profesor Walker preučeval postopek popravila DNK, na katerega se rakave celice zanašajo, da bi se izognile škodi kemoterapije. Ta proces se imenuje translezijska sinteza (TLS).
Kot pojasnjujejo raziskovalci, lahko zdrave celice običajno popravijo DNK z natančnim odstranjevanjem poškodb DNK.
Ko pa celice postanejo rakave, se ne morejo več zanesti na ta običajni sistem popravila. Namesto tega uporabljajo TLS, ki je manj natančen.
Natančneje, TLS uporablja specializirane TLS DNA polimeraze. Polimeraze so encimi, ki lahko naredijo kopije DNK. Običajne DNA polimeraze natančno kopirajo DNA, toda DNA polimeraze TLS replicirajo poškodovano DNA na manj natančen način.
Zakaj je treba kemoterapijo spodbuditi
Ta "nepopoln" postopek replikacije DNA v bistvu vodi do mutacij, zaradi katerih so rakave celice odporne na prihodnje zdravljenje, ki škoduje DNA.
"Ker so te polimeraze DNA TLS resnično nagnjene k napakam, so odgovorne za skoraj vso mutacijo, ki jo povzročajo zdravila, kot je cisplatin," pojasnjuje soustanovljeni avtor študije Michael Hemann, izredni profesor biologije na MIT.
Cisplatin je kemoterapevtsko zdravilo, ki ga zdravniki predpisujejo za zdravljenje različnih oblik raka, vključno z "rakom mehurja, glave in vratu, pljuč, jajčnikov in mod."
Deluje tako, da ovira popravilo DNA, povzroči poškodbe DNA in sčasoma povzroči smrt rakavih celic.
Vendar so rakave celice pogosto odporne na cisplatin. Zdravilo ima tudi številne neželene učinke, kot so "hude težave z ledvicami, alergijske reakcije, zmanjšanje [d] imunosti na okužbe, prebavne motnje, krvavitve in izguba sluha."
Zato so si v novi študiji znanstveniki prizadevali povečati moč tega zdravila. "Zelo dobro je ugotovljeno, da vas s temi kemoterapijami v ospredju, če vas ne ozdravijo, poslabšajo," pravi Hemann.
"Trudimo se, da bi terapija delovala boljše, prav tako pa želimo, da bi bil tumor pri ponavljajočih se odmerkih ponavljajoč se občutljiv na terapijo," dodaja.
Pei Zhou, profesor biokemije na univerzi Duke v Durhamu, NC, in Jiyong Hong, profesor kemije na univerzi Duke, sta tudi starejša avtorja nove študije, ki je zdaj objavljena v reviji Celica.
1 zdravilo od 10.000 poveča cisplatin
Hemann, prof. Walker in njihovi sodelavci so začeli z nekaterimi prejšnjimi raziskavami, ki so jih opravili pred skoraj desetletjem.
Takrat so objavili dve študiji, ki sta razčlenili mehanizme, ki igrajo vlogo pri TLS. Pokazali so, da je za delovanje cisplatina TLS treba motiti.
Natančneje so ugotovili, da je zmanjšanje ekspresije TLS polimeraze Rev1 z vplivom RNA povzročilo, da je zdravilo cisplatin veliko učinkovitejše v boju proti limfomu in pljučnemu raku pri miših, kar preprečuje, da bi ponavljajoči se tumorji postali odporni na zdravljenje.
V novi študiji so pregledali približno 10.000 spojin zdravil, ki bi lahko motile proces TLS.
Končno so našli zdravilo, ki se tesno veže na Rev1 in mu preprečuje interakcijo z drugimi polimerazami in beljakovinami, ki so potrebne za nastanek TLS.
Raziskovalci so to spojino v kombinaciji s cisplatinom preizkusili v različnih vrstah človeških rakavih celic in ugotovili, da je kombinacija uničila veliko več rakavih celic kot samo kemoterapija.
Tudi rakave celice, ki so preživele, so manj verjetno oblikovale nove mutacije, zaradi katerih bi bile odporne na zdravljenje.
"Ker ta novi zaviralec [TLS] cilja na mutageno sposobnost rakavih celic, da se uprejo terapiji," pojasnjuje soavtor študije in podoktorski raziskovalec MIT Nimrat Chatterjee, "lahko potencialno obravnava vprašanje ponovitve raka, pri katerem se raki še naprej razvijajo iz novih mutacije in skupaj predstavljajo velik izziv pri zdravljenju raka. "
Spojina "poveča ubijanje rakavih celic"
Nato so znanstveniki preizkusili kombinacijo zdravil v mišjem modelu melanoma s človeškimi rakavimi celicami in ugotovili, da so se tumorji zmanjšali veliko bolj, ko so jih znanstveniki zdravili s kombinacijo zdravil kot samo s cisplatinom.
"Ta spojina je povečala ubijanje celic s cisplatinom in preprečila mutagenezo, kar smo pričakovali, da bo oviralo to pot."
Prof. Graham Walker
V prihodnosti nameravajo raziskovalci preučiti mehanizme učinkov te kombinacije. Njihov cilj je začeti testirati na ljudeh.
"To je prihodnji glavni cilj, ugotoviti, v kakšnem kontekstu bo ta kombinirana terapija delovala še posebej dobro," pravi Hemann.
"Upamo, da bo naše razumevanje, kako delujejo in kdaj delujejo, sovpadalo s kliničnim razvojem teh spojin, zato bomo do njihove uporabe že razumeli, katerim ljudem jih je treba dati . "
