Strategija preživetja rakavih celic je premagana z novim pristopom
Nekateri raki se zaradi različnih "strategij" preživetja borijo proti rednemu zdravljenju, kot je kemoterapija ali radioterapija. Toda z manipulacijo s celičnimi procesi so znanstveniki zdaj našli način, kako zaobiti enega od mehanizmov samoohranitve raka.
Avtofagija - izraz, ki v grščini pomeni "samopožiranje" - je običajno način, kako celice ostanejo urejene in funkcionalne.
To je posledica dejstva, da celice ob sprožitvi avtofagije razgradijo elemente, ki niso več uporabni, in material "reciklirajo" za ponovno uporabo.
Dokazano je, da ima ta postopek zapletene posledice za rakave celice; včasih jih pomaga uničiti, včasih pa jim pomaga, da uspevajo.
Eden od načinov, kako rakave celice uporabljajo avtofagijo "v svojem interesu", je izogibanje apoptozi ali celični smrti.
Apoptoza in avtofagija se zanašata na podobne mehanizme za razgradnjo celičnega materiala, ki ni več koristen. Toda medtem ko apoptoza to razstavljanje vodi do konca in sčasoma povzroči odmiranje celice, se v avtofagiji smrt odloži z recikliranjem nekaterih celičnih snovi.
V mnogih primerih so raziskovalci odkrili, da lahko kemoterapija in radioterapija povečata prisotnost avtofagije v rakavih celicah, kar jim dejansko omogoča, da vstopijo v "hiatus" način, ki jim pomaga, da se izognejo celični smrti in kasneje nadaljujejo s svojo dejavnostjo.
Medtem ko so raziskovalci preučevali pomen zaviralcev avtofagije pri spodbujanju apoptoze, osnovni mehanizmi, ki omogočajo, da pride do celične smrti, ko je ta postopek recikliranja zaviran, ostajajo nejasni.
Zdaj so raziskovalci Univerze v Koloradu za raka v Aurori začeli odkrivati nekatere od teh mehanizmov, kar jim je omogočilo tudi, da razvijejo novo strategijo za izogibanje avtofagiji tumorskih celic in učinkovitejšo sprožitev njihove smrti.
Rezultati študije, ki jo je vodil Andrew Thorburn, so zdaj objavljeni v reviji Razvojna celica.
Avtofagija kot "suspendirana animacija"
V novi študiji raziskovalci pojasnjujejo, da je doslej skrivnostna povezava med avtofagijo in apoptozo transkripcijski faktor FOXO3a, beljakovina, ki nosi s seboj "navodila", kaj naj se dogaja na celični ravni.
„Težava je,“ pravi Thorburn, „v tem: številna zdravila proti raku potisnejo rakave celice na rob smrti. Toda celice z avtofagijo preidejo v nekakšno suspendirano animacijo, ki zaustavi, a ne umre. "
»Nočemo, da se rakave celice ustavijo; želimo, da umrejo. Dokazujemo, da lahko FOXO3a razlikuje med tema dvema rezultatoma. "
Andrew Thorburn
Izkazalo se je, da ima FOXO3a ključno vlogo v celični homeostazi, povezani z avtofagijo - to pomeni, da pomaga uravnavati ta proces. Zanimivo pa je, da avtofagija pomaga tudi pri uravnavanju ravni tega transkripcijskega faktorja.
Z drugimi besedami, ko se poveča prisotnost avtofagije, se ravni FOXO3a znižajo in ko se avtofagija zmanjša, se proizvede več FOXO3a in s tem pospeši proces celične reciklaže. To pomeni, da avtofagija ostaja na stalni ravni, včasih kljub delovanju kemoterapevtskih zdravil.
Prejšnje raziskave, opravljene v laboratoriju Thorburn, so pokazale, da je še en protein - znan kot PUMA - ključnega pomena pri "povedovanju" celic, kdaj naj se samodejno uničijo. Zdaj sta Thorburn in ekipa tudi ugotovila, da lahko FOXO3a poveča ekspresijo gena, ki poganja proizvodnjo PUMA.
Skratka, ko je avtofagija zavirana, nastaja več FOXO3a in ko se to zgodi, povišane ravni FOXO3a pomagajo znova povečati prisotnost avtofagije v rakavih celicah. Toda hkrati transkripcijski faktor poveča prisotnost PUMA, ki poganja celično smrt.
Mehanizem predlaga kombinirano zdravljenje
Po teh odkritjih je znanstvenike zanimalo, ali bi lahko s temi mehanizmi naredili rakave celice bolj ranljive za apoptozo. Njihova strategija je vključevala uporabo zaviralcev avtofagije skupaj z zdravilom za zatiranje tumorjev, imenovano Nutlin.
Čeprav je znano, da zdravilo zavira rast rakavih celic, ni bilo vezano na sprožitev celične smrti. Torej so raziskovalci želeli izvedeti, ali bo apoptoza, če jo povežemo z zaviralci avtofagije, spodbujena učinkoviteje.
Razlog, zakaj sta se Thorburn in sodelavci odločili, da bosta skupaj testirali obe terapiji, je ta, da sta zaviranje avtofagije in Nutlin povečala proizvodnjo PUMA, čeprav to počneta po neodvisnih kanalih: FOXO3a in transkripcijski faktor, znan kot p53.
"Kar smo želeli videti," pravi prvi avtor Brent Fitzwalter, "ali bi ti dve stvari skupaj - Nutlin skupaj z zaviranjem avtofagije - povečali PUMA mimo točke zaviranja rasti in v dejansko celično smrt."
Po analizi serije testov, izvedenih na celičnih kulturah in mišjih modelih rakavih tumorjev, so raziskovalci z veseljem ugotovili, da je ta strategija delovala tako, kot so upali.
"[Rezultat] je bil, da smo zdravilo, ki bi lahko upočasnilo rast tumorja, vendar ne more ubiti rakavih celic, spremenili v zdravilo, ki zdaj ubija celice."
Andrew Thorburn
Raziskovalci dodajajo, da bi te ugotovitve lahko predstavljale podlago za prihodnja klinična preskušanja, s katerimi bi to kombinirano zdravljenje preizkusili, da bi potrdili njegov učinek.
