Zakaj antidepresivi nekaterim ne uspejo?
Raziskave so razkrile biološko razlago, zakaj se nekateri ljudje z depresijo ne odzivajo na vrsto antidepresivov, ki jih zdravniki pogosto predpisujejo. To je povezano s temeljnimi razlikami v živčnih celicah, ki proizvajajo in uporabljajo serotonin.
Serotonin je kemični sel, ki močno vpliva na občutke sreče in dobrega počutja.
Znanstveniki že dolgo sumijo, da so motnje v možganskih krogih serotonina ključni dejavnik velike depresivne motnje. Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) so pomemben razred zdravil, ki skuša to motnjo odpraviti s povečanjem ravni serotonina v živčnih križiščih.
Vendar pa iz nejasnih razlogov SSRI ne delujejo pri približno 30 odstotkih ljudi z večjo depresijo. Zdaj so raziskovalci z Inštituta za biološke študije Salk v La Jolli v Kaliforniji in klinike Mayo v Rochesterju v MN morda skrivnost rešili.
A Molekularna psihiatrija članek opisuje, kako je ekipa s preučevanjem celic na stotine ljudi z večjo depresijo odkrila razlike, ki bi lahko razložile odpornost na SSRI.
"Ti rezultati," pravi starejši avtor študije Fred H. Gage, predsednik inštituta Salk in tudi profesor v njihovem laboratoriju za genetiko, "prispevajo k novemu načinu preučevanja, razumevanja in reševanja depresije."
S sodelavci verjame, da njihove ugotovitve ponujajo tudi vpogled v druge psihiatrične bolezni, ki vključujejo motnje možganskega serotoninskega sistema, kot sta shizofrenija in bipolarna motnja.
Depresija in odziv živčnih celic na SSRI
Depresija je vodilni vzrok invalidnosti, ki prizadene vse starosti in v veliki meri prispeva k "globalnemu bremenu bolezni", trdi Svetovna zdravstvena organizacija (WHO). Agencija Združenih narodov ocenjuje, da po vsem svetu živi približno 300 milijonov ljudi s tako razširjenim psihiatričnim stanjem.
V Združenih državah Amerike Nacionalni inštitut za zdravje (NIH) predlaga, da je leta 2017 približno 17,3 milijona odraslih ali 7,1 odstotka vseh odraslih poročalo, da je v zadnjih 12 mesecih imelo "vsaj eno večjo depresivno epizodo".
Za nedavno študijo so znanstveniki odvzeli kožne celice več kot 800 ljudem z večjo depresijo in jih spremenili v matične celice.
Nato so matične celice nagovorili, da so dozorele v "serotonergične nevrone", ki so živčne celice, ki tvorijo možgansko vezje za proizvodnjo in uporabo serotonina.
Skupina je primerjala serotonergične nevrone "neodzivnih SSRI" in nevrone "SSRI neodzivnih". Neodzivni so bili tisti posamezniki z depresijo, katerih simptomi se niso izboljšali, medtem ko so se odzvali tisti, katerih simptomi so pokazali najbolj dramatično izboljšanje zdravljenja s SSRI.
V prejšnjem delu so raziskovalci dokazali, da imajo celice neodzivnih SSRI več serotoninskih receptorjev, zaradi česar pretirano reagirajo na kemični sel.
Strukturne razlike v živčnih celicah
Nova študija je raziskala drugačen vidik neodziva SSRI na celični ravni. Ugotovljeno ni bilo nobenih razlik med SSRI odzivnimi in neodzivnimi celicami glede biokemije serotonina. Vendar pa je razkril nekatere temeljne strukturne razlike v celicah.
Te razlike so bile v obliki in rasti nevritov - ali projekcij -, ki prenašajo signale do in iz živčnih celic.
Razvoj živčnega sistema je odvisen od natančnega nadzora rasti nevritov. V skladu s študijo iz leta 2018 lahko motenje tega procesa vodi do "razvojnih in nevroloških motenj".
Skupina je ugotovila, da imajo živčne celice neodzivnih SSRI veliko daljše nevrite kot odzivniki SSRI. Genetska analiza je odkrila tudi precej šibkejše izražanje genov PCDHA6 in PCDHA8 v celicah, ki se ne odzivajo.
Ta dva gena pripadata družini protokaderinov in igrata ključno vlogo pri rasti in tvorbi živčnih celic in možganskih vezij.
Ko so utihnili PCDHA6 in PCDHA8 v zdravih serotonergičnih nevronih so raziskovalci ugotovili, da so tudi ti zrasli nenavadno dolgi nevriti, tako kot živčne celice neodzivnih SSRI.
Če imajo nevriti napačne dolžine, lahko motijo komunikacijo v možganskih krogih serotonina, saj imajo nekatere regije preveč prometa, druge pa premalo. To bi lahko pojasnilo, pravi ekipa, zakaj SSRI včasih ne zdravijo večje depresije.
"Ta članek," zaključuje prof. Gage, "skupaj z drugim, ki smo ga nedavno objavili, ne ponuja le vpogleda v to skupno zdravljenje, temveč tudi predlaga, da bi lahko bila druga zdravila, kot so serotonergični antagonisti, dodatne možnosti za nekatere bolnike."
Skupina namerava zdaj natančneje preučiti vlogo dveh genov protokaderinov pri neodzivnih bolnikih s SSRI.
"Z vsako novo študijo se približujemo popolnejšemu razumevanju zapletenih nevronskih vezij, na katerih temeljijo nevropsihiatrične bolezni, vključno z veliko depresijo."
Prof. Fred H. Gage
