Parkinsonova bolezen: Znanstveniki najdejo nov cilj za uničenje beljakovin
Blokiranje encima bi lahko ustavilo kopičenje strupenih beljakovin, ki se pojavijo v možganih ljudi s Parkinsonovo boleznijo.
To je bil zaključek, do katerega so prišli znanstveniki iz Medicinskega centra Univerze Georgetown (GUMC) v Washingtonu po preučevanju encima, imenovanega USP13, v možganih miši in ljudi.
Študija, objavljena v reviji Človeška molekularna genetika, je morda prvi, ki pojasnjuje vlogo USP13 pri toksičnem kopičenju beljakovinskih kep v možganih.
Akumulacije beljakovin imenujemo Lewyjeva telesa, pojavljajo pa se tudi pri drugih nevrodegenerativnih boleznih, vključno z Lewyjevo telesno demenco in večkratno atrofijo sistema.
"Ta študija," pravi vodja avtorja Xiaoguang Liu, docent za nevrologijo na GUMC, "ponuja nove dokaze, da USP13 vpliva na razvoj in očistek beljakovin v telesu Lewy, kar kaže na to, da je ciljanje na USP13 lahko terapevtski cilj pri Parkinsonovi bolezni in drugih podobnih oblike nevrodegeneracije. "
Parkinsonova bolezen in Lewyjeva telesa
Parkinsonova bolezen je degenerativna motnja, ki vpliva predvsem na nadzor gibanja. Tipični simptomi vključujejo tresenje, okorelost in bradikinezijo, kar je počasnost gibanja.
Ljudje s Parkinsonovo boleznijo imajo lahko tudi težave s spanjem, tesnobo, depresijo, zaprtjem in utrujenostjo.
Po podatkih Ameriškega združenja za parkinsonovo bolezen približno 10 milijonov ljudi po vsem svetu živi s Parkinsonovo boleznijo. Ta številka vključuje približno milijon ljudi v ZDA.
Bolezen se pojavlja predvsem po 50. letu starosti, obstaja pa redkejša oblika, imenovana zgodnje Parkinsonova bolezen, ki se lahko razvije v mlajših letih.
Parkinsonova bolezen uniči celice v predelu možganov, znanem kot substantia nigra. Živčne celice v tej regiji komunicirajo s sproščanjem kemičnega selitelja, imenovanega dopamin. Ta interakcija pomaga pri "natančni nastavitvi" nadzora gibanja.
Znanstveniki niso natančno prepričani, kaj povzroča smrt celic, ki sproščajo dopamin, pri Parkinsonovi bolezni, toda Lewyjeva telesa so visoko na seznamu osumljencev.
Postmortalni pregledi ljudi, ki so imeli Parkinsonovo bolezen, so odkrili Lewyjeva telesa v živčnih celicah ali nevronih substantia nigra in drugih delih možganov.
Beljakovina, imenovana alfa-sinuklein, je glavna sestavina teh strupenih, krožnih struktur. Vendar pa je vloga te beljakovine v zdravih možganih nekoliko nejasna.
Oznake alfa-sinuklein in ubikvitin
Znanstveniki vedo, da ko alfa-sinuklein nosi oznake majhnega proteina ubikvitina, pridejo encimi in ga odnesejo v uničenje. Postopek označevanja beljakovin za odstranjevanje z uporabo ubikvitinskih oznak imenujemo ubikvitinacija.
Nedavna študija razkriva, da USP13 odstranjuje oznake ubikvitina na alfa-sinukleinu. Kot rezultat, encimi beljakovin ne odstranijo in se kopičijo, da tvorijo strupena Lewyjeva telesa.
Raziskovalci so pokazali, da je blokiranje USP13 na mišjih modelih Parkinsonove bolezni povzročilo, da so Lewyjeva telesa izginila in jih tudi ustavilo.
To je sledilo odkritju, da postmortalno možgansko tkivo ljudi s Parkinsonovo boleznijo vsebuje visoko raven USP13.
Skupina je raziskala tudi povezavo med USP13, alfa-sinukleinom in drugim beljakovinami, ki so povezane s Parkinsonovo boleznijo, imenovano parkin.
USP13 je ustavil parkina pri opravljanju svojega dela
Parkin pomaga usmerjati razgradnjo beljakovin v celicah. Zazna oznake ubikvitina in ciljno usmerjene označene beljakovine razgradi. Znanstveniki so ugotovili povezave med nekaterimi oblikami Parkinsonove bolezni in "izgubo funkcije parkina".
Zdi se, da z odstranjevanjem ubikvitinskih oznak USP13 preprečuje, da bi parkin poslal alfa-sinuklein v postopek ravnanja z odpadki v celici.
Z uporabo mišjih modelov Parkinsonove bolezni je ekipa pokazala, da sta se tako označevanje kot tudi uničenje alfa-sinukleina povečali, kadar je mišim manjkalo USP13.
Pri teh miših je bilo tudi manj uničenja dopaminskih celic in izboljšana motorična funkcija.
Raziskovalci zdaj želijo razviti zaviralec USP13, ki ga lahko zdravniki uporabljajo kot del terapije, katere cilj je očistek beljakovin pri nevrodegenerativnih boleznih, kot je Parkinsonova bolezen.
"Čiščenje nevrotoksičnih beljakovin, vključno z alfa-sinukleinom, je lahko odvisno od ravnovesja med ubikvitinacijo in deubikvitinacijo."
Xiaoguang Liu, GUMC
