Kako lahko izboljšujemo zdravila proti raku? Študija razsvetljuje
Raziskava, objavljena v Celična kemijska biologija uporablja novo metodo za osvetlitev, kako se zdravila vežejo na novo tarčo raka.
Ubijanje celic ni težko. Druga stvar pa je ubijanje rakavih celic, pri čemer zdrave celice ostanejo nedotaknjene.
Lov na zdravila proti raku, ki izrecno izključujejo encime, ki rakavim celicam omogočajo preživetje, ne povzročajo pa opustošenja v zdravih tkivih.
Raziskovalci z univerze Uppsala in inštituta Karolinska v Stockholmu na Švedskem - skupaj s sodelavci z univerze v Oxfordu v Združenem kraljestvu - so morda storili prav to z razvojem nove tehnike, ki kaže, kako zdravila zavirajo novo ciljno dihidroorotat-dehidrogenazo raka ( DHODH).
Michael Landreh, dr. - docentka na Oddelku za mikrobiologijo, tumorje in celično biologijo na Karolinskem inštitutu - je povedala Medicinske novice danes o raziskavah ekipe.
"Možnost selektivnega ubijanja rakavih celic, pri čemer zdravo tkivo ostane nespremenjeno, je nedavno odkril laboratorij Sonia Lain […] na Inštitutu Karolinksa, ki je na nepristranskem zaslonu […] identificiral inhibitorje DHODH za široko delovanje proti raku," je dejal.
Toda preučevanje, katera zdravila učinkovito izklopijo z membrano vezane beljakovine, kot je DHODH, je tehnično zelo zahtevno. Ekipa je morala razviti novo tehniko za premagovanje teh težav.
Kemija in računalniška simulacija
DHODH je encim, ki se nahaja v membranah mitohondrijev, elektrarnah celic. Tu sodeluje pri sintezi novih gradnikov DNK, genetske kode. Ta postopek je ključnega pomena za delitev celic in njegovo izklop je dokazano učinkovito uničil celice raka dojke.
Z uporabo kemične tehnike, imenovane nativna masna spektrometrija, je raziskovalna skupina omogočila, da ugotovi, katere molekule se vežejo na DHODH.
Znanstveniki pogosto testirajo nove zdravilne spojine na encimih, potem ko so izolirani iz celic. Vendar celične membrane vsebujejo raznoliko paleto lipidov ali molekul maščob, zato so prof. Landreh in njegovi kolegi preučevali DHODH v kombinaciji z lipidi iz mitohondrijev.
Ugotovitve ekipe kažejo, da potencialno zdravilo proti raku brekinar v prisotnosti lipidov veliko močneje zavira DHODH.
"Na naše presenečenje smo videli, da se je zdelo, da se eno zdravilo bolje veže na encim, kadar so prisotne lipidom podobne molekule," pravi prof. Landreh.
Nato je dr. Erik Marklund - z oddelka za kemijo na univerzi v Uppsali - in njegova ekipa je s simulacijami molekularne dinamike pokazala, kako potekajo te interakcije med DHODH, lipidi in brekinarjem.
Zdravilo posnema naravni substrat
Koencim Q10 aktivira DHODH. Marklundova analiza je pokazala, kako se Q10 veže na DHODH: lipidi so potrebni za stabilizacijo interakcije med partnerjema.
»Naše simulacije kažejo, da encim uporablja nekaj lipidov kot sidra v membrani. Ko se veže na te lipide, se majhen del encima zloži v adapter, ki encimu omogoča dvig naravnega substrata iz membrane, «pojasnjuje Marklund.
"Zdi se, da zdravilo, saj se veže na istem mestu, izkorišča isti mehanizem," dodaja.
V prispevku nadalje priporoča, naj se zaviralci DHODH oblikujejo tako, da izkoristijo to interakcijo med encimom in lipidi.
V soglasju z vplivom raziskave soavtor prof. Sir David Lane z Inštituta Karolinska pravi: "Študija pomaga razložiti, zakaj se nekatera zdravila različno vežejo na izolirane beljakovine in beljakovine, ki so znotraj celic."
"S preučevanjem avtohtonih struktur in mehanizmov za tarče raka bo mogoče izkoristiti njihove najbolj značilne značilnosti za oblikovanje novih, bolj selektivnih terapevtikov."
Prof. Sir David Lane
Kako namerava ekipa to odkritje uporabiti v boju proti raku?
"Cilj skupine je zdaj izkoristiti specifično sposobnost vezave DHODH na membrano, da bolje prilagodi njihove inhibitorje, da omogoči bolj specifično inhibicijo encima v rakavih celicah." Povedal je prof. Landreh MNT.
