Eksperimentalno zdravilo cilja na glavno slabost raka prostate
Znatno število moških v ZDA in po svetu se sooča z diagnozo raka prostate, v nekaterih primerih pa so ponavljajoči se tumorji tako prožni, da se ne odzovejo na zdravljenje. Nove raziskave so morda ugotovile, zakaj in morebiti kako uničiti te trdovratne tumorje.
Nacionalni inštitut za raka (NCI) ocenjuje, da bo leta 2018 164.690 ljudi diagnosticirano z rakom prostate.
Predlagajo, da bo to diagnozo nekoč v življenju dobilo več kot 11 odstotkov moških.
Zdravljenje raka prostate lahko vključuje radioterapijo, hormonsko terapijo in kemoterapijo.
Toda na žalost v mnogih primerih tumorji, ki se ponovijo po začetnem zdravljenju, v glavnem ne reagirajo na terapijo.
V prelomni študiji znanstveniki s Kalifornijske univerze v San Franciscu (UCSF) niso le opredelili dejavnikov, zaradi katerih so nekateri raki prostate tako odporni, ampak so tudi ugotovili eksperimentalno zdravilo, ki lahko nevtralizira to obrambo in odpravi tumorje.
"Spoznali smo," pravi starejši avtor študije Davide Ruggero, "da rakave celice postanejo" zasvojene "s sintezo beljakovin, da spodbujajo njihovo potrebo po hitri rasti, vendar je ta odvisnost tudi odgovornost: preveč sinteze beljakovin lahko postane strupeno. "
"Odkrili smo molekularne omejitve, ki rakavim celicam omogočajo, da imajo odvisnost pod nadzorom, in pokazali, da če te omejitve odstranimo, hitro izgorejo pod pritiskom lastnega pohlepa po beljakovinah."
Ugotovitve raziskovalcev so bile objavljene v reviji Znanost Translacijska medicina.
Agresivne oblike nadzorujejo sintezo beljakovin
Prejšnje raziskave, ki so jih vodili Ruggero in drugi raziskovalci, so pokazale, da so številne vrste raka "zasvojene" z beljakovinami - vsebujejo genetske mutacije, ki spodbujajo visoko stopnjo sinteze beljakovin. Znanstvenik pojasnjuje, da bi ta presežek dejansko lahko sprožil proces celične smrti.
To je del celičnega odziva na stres, ki zajema vse spremembe, ki se pojavijo v celici kot posledica izpostavljenosti stresorjem v njenem neposrednem okolju.
Vendar se zdi, da enako ne velja v primeru odpornih celic raka prostate. Ti, pojasnjujejo Ruggero in ekipa, pogosto vsebujejo ne eno, temveč več genetskih mutacij, ki spodbujajo povečano proizvodnjo beljakovin.
Kljub temu pa v nasprotju z vsemi pričakovanji to ne sproži celične smrti pri tumorjih raka prostate. Znanstveniki so se vprašali: kako ti raki varujejo lastno integriteto in kako lahko porušimo ta obrambni mehanizem?
Da bi odgovorili na to vprašanje, so raziskovalci delali z mišmi, ki so bile gensko zasnovane za razvoj raka prostate, zlasti tumorjev, ki so imeli par genskih mutacij, ugotovljenih pri skoraj polovici vseh posameznikov z odpornim na zdravljenje raka prostate.
Te mutacije spodbujajo prekomerno izražanje onkogen MYC (ki spodbuja rast raka) in zavirajo izražanje gena PTEN (ki je povezan s supresijo tumorja).
Toda na presenečenje ekipe so tudi raki prostate, ki so predstavljali te mutacije, imeli nižje ravni sinteze beljakovin - za razliko od manj agresivnih vrst raka, ki so predstavljale le eno mutacijo.
"6 mesecev sem poskušal razumeti, ali se to dejansko dogaja, saj sploh ni tisto, kar smo pričakovali," prizna soavtorica študije Crystal Conn.
Eksperimentalno možgansko zdravilo se izkaže za učinkovito
Conn je sčasoma razumel, da so pari mutacij, ki so nadzorovali izražanje MYC in PTEN, ko so bili sestavljeni, na celični ravni aktivirali tudi nekaj, kar se je imenovalo "razviti protein odziv".
Ta odziv omogoča, da rakave celice postanejo odporne na celični stres z znižanjem ravni sinteze beljakovin. To stori tako, da beljakovino, imenovano eIF2a, ki pomaga olajšati proizvodnjo beljakovin, spremeni v drugo vrsto beljakovin, imenovano P-eIF2a. To ima nasprotni učinek: zmanjšati regulacijo sinteze.
Nadaljnje analize na človeških tumorjih raka prostate so pokazale, da so visoke ravni P-eIF2a močan napovednik negativnih zdravstvenih izidov pri bolnikih z odpornimi oblikami raka.
Tako so se raziskovalci odločili nadaljevati in preizkusiti, ali bo blokiranje proizvodnje P-eIF2a spremenilo odziv rakavih celic na celični stres in jih postalo ranljivih za celično smrt.
Sodelovali so s Petrom Walterjem, prav tako iz UCSF, katerega lastna skupina raziskovalcev je ugotovila, da lahko molekula, imenovana integrirani zaviralec odziva na stres (ISRIB), spremeni učinke P-eIF2a.
ISRIB prej ni veljal za koristno orodje pri zdravljenju raka. Namesto tega sta ga Walter in njegov laboratorij uporabila kot zdravilo, ki bi lahko odpravilo vpliv hudih možganskih poškodb glodalcev.
Mehanizem, s katerim to počne, pa je verjetno z regulacijo sinteze beljakovin v prizadetih nevronih.
"Lepo znanstveno delo"
V novi študiji sta Conn in njena ekipa dajali mišicam ISRIB miši z rakom prostate. Preizkusili so ga tudi na celičnih linijah človeškega raka prostate in vitro.
Rezultati so bili obetavni; molekula je obnovila visoko stopnjo sinteze beljakovin pri agresivnem raku s kombiniranimi genetskimi mutacijami in jih tako izpostavila trajnemu celičnemu stresu in sprožila apoptozo ali celično smrt.
Raziskovalci so tudi ugotovili, da ISRIB ne vpliva na zdrave celice, ki obdajajo rakavo tkivo.
Nato je skupina izvedla nekaj poskusov na miših, ki so jim presadili človeško tkivo raka prostate - postopek, znan kot "ksenografti, pridobljeni iz pacientov".
Ugotovili so, da so se živali, ki so prejele vzorce agresivnih tumorjev - z mutacijami MYC / PTEN - zelo dobro odzvale na ISRIB in njihovi tumorji so se drastično skrčili.
Miši, ki so prejele manj agresivne tumorske presadke raka prostate, so le začasno upočasnile rast tumorja.
"Skupaj ti poskusi kažejo, da blokiranje signalizacije P-eIF2a z ISRIB upočasni napredovanje tumorja in ubije celice, ki so že napredovale ali metastazirale in postale bolj agresivne," pojasnjuje Conn.
In soavtor Peter Carroll dodaja: "To je čudovito znanstveno delo, ki bi lahko privedlo do nujno potrebnih novih strategij zdravljenja moških z zelo napredovalim rakom prostate."
