PARKINSONOVA BOLEZEN: ALI JE LAHKO VZROK ZA TO "MANJKAJOČA POVEZAVA"?

Znanstveniki so zdaj odkrili napačen celični proces, ki je lahko skupen različnim oblikam Parkinsonove bolezni, in predlagajo mehanizem, s katerim bi lahko pripeljal do bolezni.

Raziskovalci so osvetlili potencialni vzrok Parkinsonove bolezni.

Ta postopek vključuje skupino lipidov ali maščobnih molekul, imenovanih ceramidi, ki se nahajajo v celičnih membranah in igrajo pomembno vlogo pri njihovi funkciji in strukturi.

Članek, ki je zdaj objavljen v reviji Presnova celic opisuje, kako je ekipa na Medicinskem kolidžu Baylor v Houstonu v Teksasu v modelu plodove muhe prišla do nepričakovanega odkritja okvarjenega genskega stanja s Parkinsonovimi simptomi.

Prejšnje študije so odkrile gene in okvare celic, povezane s Parkinsonovo boleznijo in drugimi možganskimi motnjami s podobnimi simptomi. Raziskovalci predlagajo, da so keramidi "manjkajoča povezava", kot pa jih povezujejo.

"Številni geni," trdi starejši avtor študije Hugo J. Bellen, profesor molekularne in človeške genetike ter nevroznanosti na Medicinski fakulteti Baylor, "so povezani s Parkinsonovo boleznijo ali Parkinsonovimi boleznimi; kljub temu pa je še vedno malo razumevanja, kako ti geni povzročajo ta stanja. "

Parkinsonova bolezen in parkinsonizem

Parkinsonova bolezen vpliva na gibanje in se bo sčasoma poslabšala. Tipični simptomi vključujejo tresenje, okorelost mišic in počasnost. Lahko ima tudi nemotorične simptome, kot so motnje spanja, depresija, tesnoba in utrujenost.

Po vsem svetu s Parkinsonovo boleznijo živi približno 10 milijonov ljudi, približno 1 milijon pa jih živi v ZDA.

Medtem ko bolezen večinoma prizadene po 50. letu, obstaja oblika, imenovana Parkinsonova bolezen zgodaj, ki se razvije pri mlajših ljudeh.

Bolezen se razvije zaradi uničenja živčnih celic ali nevronov v delu možganov, ki nadzoruje gibanje. Celice proizvajajo kemikalijo, imenovano dopamin, ki prenaša sporočila med možgani in ostalim delom telesa, ki so pomembna za nadzor gibanja.

Parkinsonizem je splošen izraz za stanja, ki povzročajo simptome, podobne simptomom Parkinsonove bolezni, zlasti počasnost gibanja ali bradikinezija, ki je "odločilna značilnost". Parkinsonova bolezen je najpogostejši vzrok za parkinsonizem.

Model sadne muhe parkinsonizma

Študija se je začela z raziskavami človeškega gena PLA2GA6. Znano je, da mutacije gena povzročajo parkinsonizem in druge motnje, ki vključujejo izgubo možganskega tkiva.

Prejšnje študije so pokazale, da gen vsebuje navodila za tvorbo encima, imenovanega fosfolipaza. Encim deluje na fosfolipide, skupino maščob, za katere je znano, da so pomembne sestavine živčnega sistema, vendar poleg tega o njih ni znano veliko.

Preučiti učinke PLA2GA6 v celicah so raziskovalci uporabili model sadne muhe parkinsonizma, ki nastane z utišanjem iPLA2-VIA, kar je mušni ekvivalent človeškega gena.

Muhe, ki jim ni primanjkovalo gena, so živele tretjino toliko časa kot običajne muhe, njihove celice pa so imele podobne lastnosti kot človeške celice PLA2G6 mutacije.

Raziskovalci so v skladu s prejšnjimi študijami tudi potrdili, da so bile mladostne mutirane muhe zdrave, vendar so se s staranjem razvijale nevrodegeneracijo.

Pomanjkljivosti živčnega sistema

Ugotovili so tudi, da ima pomanjkanje gena še dva učinka na muhe: dlje so se opomogli od fizičnih vplivov in pokazali so tudi postopne težave z vidnim odzivom. Oba učinka sta nakazovala pomanjkanje živčnega sistema.

Ko so z elektronskimi mikroskopi preučevali nevrone v očeh mutiranih muh, so znanstveniki ugotovili, da njihove membrane vsebujejo nenormalne "vključke", ki jih v običajnih muhah ni.

Ugotovili so tudi več drugih nepravilnosti, vključno z nepravilno oblikovanimi mitohondriji in nenormalno velikimi lizosomi. Mitohondriji so predelki znotraj celic, ki celici ustvarjajo energijo. Nenormalnosti v mitohondrijih pogosto najdemo pri Parkinsonovi bolezni.

Lizosomi so druga vrsta predelkov znotraj celic, ki delujejo kot centri za recikliranje izrabljenih celičnih materialov, vključno z membranami.

Ko te rezultate gledajo skupaj, kažejo, da " iPLA2-VIA gen je pomemben za vzdrževanje ustrezne strukture in oblike membrane, «ugotavlja prof. Bellen.

Raziskovalci so domnevali, da ker iPLA2-VIA gen vsebuje navodila za izdelavo encima, ki deluje na fosfolipide, pri muhah bi brez gena našli težave s fosfolipidi. To bi nato razložilo rezultate.

Vloga ceramidov

Na njihovo presenečenje pa raziskovalci niso našli tistega, kar so pričakovali. Fosfolipidi v mutiranih muhah so se obnašali normalno.

Tako so svojo pozornost usmerili na druge lipide in takrat so opazili nenormalno visoko raven ceramidov v datotekah, v katerih ni iPLA2-VIA gen.

Nato so dali nekaj mutiranih muh, ki blokirajo proizvodnjo ceramida. Skupina je ugotovila, da imajo v primerjavi z nezdravljenimi mutiranimi muhami ne le nižje ravni ceramidov v celicah, temveč tudi zmanjšane simptome nevrodegeneracije in več drugih pomanjkljivosti živčnega sistema. Njihove celice so imele tudi manj nepravilnosti v svojih lizosomih.

Nadaljnja preiskava je pokazala, da je težava v predelavi in recikliranju lipidov v keramidih. Druga celična komponenta, imenovana retromer, najde in izloči lipide, preden vstopijo v lizosome za recikliranje, in jih pošlje v membrane. Če lipidov ne ekstrahiramo, se na koncu reciklirajo, da nastane več ceramida.

Če retromer ne deluje pravilno, se raven ceramidov poveča, kar povzroči togost celičnih membran. To vzpostavi začaran krog, ki dodatno onemogoči retromer in povzroči nadaljnje zvišanje ravni ceramida. Sčasoma to povzroči nevrodegeneracijo.

Druge povezave in alfa-sinuklein

V drugem delu študije je ekipa potrdila, da imajo mutirane muhe nižje ravni retromernih proteinov, imenovane VPS35 in VPS26. Pri običajnih muhah se te pritrdijo na protein iPLA2-VIA in pomagajo stabilizirati funkcijo retromerja.

Nadaljnji testi so pokazali, da je izboljšanje funkcije retromerja privedlo do zmanjšanja napak, opaženih pri mutiranih sadnih muhah, ki niso iPLA2-VIA gen. "Zanimivo je," ugotavlja profesor Bellen, "mutacije v Vps35 gene povzročajo tudi Parkinsonovo bolezen. "

Raziskovalci so ugotovitve ponovili z laboratorijsko gojenimi živalskimi možganskimi celicami. Ugotovili so tudi, da visoke ravni beljakovin, ki jih pogosto najdemo v možganih pri Parkinsonovi bolezni, imenovane alfa-sinuklein, povzročajo tudi disfunkcijo retromerja, velike lizosome in zvišujejo raven ceramida.

Raziskovalci predlagajo, da njihove ugotovitve razkrijejo novo povezavo med prej nepovezanimi značilnostmi Parkinsonove bolezni.