Bi lahko urejanje epigenomov preprečilo razvojne motnje?
Z uporabo novega tipa orodja za genski inženiring, imenovanega urejanje epigenomov pri miših, so znanstveniki obnovili nepravilnosti v možganih v razvoju, ki izhajajo iz genske mutacije.
Urejanje epigenoma je način spreminjanja izražanja ali branja genov brez spreminjanja njihove osnovne kode DNA.
Skupina z univerze Johns Hopkins iz Baltimoreja je vodila Nature Communications študija, ki se osredotoča na beljakovine C11orf46.
Eden od avtorjev študije je dr. Atsushi Kamiya, izredni profesor psihiatrije in vedenjskih znanosti na Medicinski fakulteti Univerze Johns Hopkins.
Pri ljudeh mutacije v odseku DNK, ki vsebuje C11orf46 gen lahko privede do sindroma WAGR, genetskega stanja, ki lahko povzroči motnje v duševnem razvoju in oslabi številne telesne sisteme.
Raziskovalci so ugotovili, da C11orf46 usmerja razvoj kalozemskega telesa, ki je kompleksen snop živčnih vlaken, ki povezuje desno in levo stran možganov.
Če se telo kalozuma ne tvori pravilno, lahko povzroči motnje v razvoju možganov, kot je avtizem, in vrsto intelektualne motnje, ki se lahko pojavi pri sindromu WAGR.
Utišanje genov
Drugo ime za sindrom WAGR je delecijski sindrom kromosoma 11p13, ker mutacije, ki ga povzročajo, vključujejo izbris DNA v določeni regiji 11. kromosoma. C11orf46 gen sedi v tej regiji.
Za preučevanje učinka manjkajočega proteina C11orf46 so raziskovalci utišali njegov kodirni gen pri miših.
Namesto da bi gen neposredno izbrisali, pa so zmanjšali njegovo izražanje z orodjem za urejanje epigenomov.
S tem orodjem lahko znanstveniki spremenijo embalažo kromatina v DNA in ne v samo kodo DNA.
Ta sprememba oteži bralcem DNK celice, da preberejo kodo DNK beljakovine, kar povzroči, da jo celica proizvaja manj.
Skupina je ugotovila, da miši, ki so ustvarile manj beljakovin C11orf46, niso uspele pravilno razviti moškega telesa v možganih. Možganska okvara je podobna kot pri WAGR sindromu.
Urejanje epigenoma je obnovilo združevanje aksonov
Ko so raziskovalci natančneje pogledali, so ugotovili, da imajo miši, ki proizvajajo manj beljakovin C11orf46, večjo ekspresijo v genu, ki tvori še en protein, imenovan Semaphorin 6A.
Semaforin 6A ima ključno vlogo pri usmerjanju smeri rasti nevronskih aksonov v možganih v razvoju.
Z nadaljnjim urejanjem epigenomov, ki je spremenilo izražanje pripadajočega gena, SEMA6A, so raziskovalci lahko zmanjšali semaforin 6A pri miših in obnovili vezanje nevronskih aksonov, tako da so podobni običajnim miši.
»RNA-vodena epigenetska montaža Sema6a genski promotorji prek sistema dCas9-SunTag z vezavo C11orf46 normalizirali ekspresijo SEMA6A in rešili transkalozalno diskonektivnost z represivnim preoblikovanjem kromatina s pomočjo represorskega kompleksa SETDB1, «pišejo avtorji.
Raziskovalci ugotavljajo, da študija dokazuje, kako natančno epigenetsko urejanje kromatina lahko spremeni zgodnji razvoj povezave med desnimi in levimi možgani.
"Čeprav je to delo zgodaj, te ugotovitve kažejo, da bomo morda lahko razvili prihodnje terapije za urejanje epigenomov, ki bi lahko pripomogle k preoblikovanju nevronskih povezav v možganih in morda preprečile pojav možganskih razvojnih motenj."
Dr. Atsushi Kamiya
