Alzheimerjeva bolezen: sintetični protein blokira strupeni beta-amiloid
Alzheimerjeva bolezen je neizprosna bolezen, pri kateri se v možganskih celicah zbirajo toksični grozdi beljakovin beta-amiloida. Zdaj so znanstveniki zasnovali sintetični peptid ali majhen protein, ki lahko blokira beta-amiloid v zgodnjih in najbolj škodljivih fazah.
Sintetični peptid, ki ima le 23 aminokislin, se zloži v strukture, imenovane alfa listi. Plošče se vežejo na majhne kepe beta-amiloida v zgodnji fazi in jih ustavijo, da tvorijo večje mase.
Skupina Univerze v Washingtonu (UW) v Seattlu in drugih raziskovalnih središč v ZDA je zasnovala in proizvedla sintetični peptid ter ga preizkusila tudi v celicah in živalih.
Preizkusi so pokazali, da alfa listi peptida zmanjšajo toksični učinek beta-amiloida na gojene človeške možganske celice. Listi so tudi blokirali zgodnje oblike beta-amiloida v živalskih modelih Alzheimerjeve bolezni.
The Zbornik Nacionalne akademije znanosti bo kmalu objavil članek o študiji.
Raziskovalci pravijo, da bi lahko ugotovitve privedle do zdravljenja, ki v zgodnjih oblikah odstrani toksični beta-amiloid. Prav tako vidijo potencial za uporabo peptida kot osnovo testa za diagnosticiranje Alzheimerjeve bolezni, preden se pojavijo simptomi.
Oblike beta-amiloida
Strupeni beta-amiloid je prepoznavni znak Alzheimerjeve bolezni. Niso pa vse oblike beta-amiloida strupene. Možganske celice ali nevroni tvorijo beljakovine v preprosti obliki, imenovani monomer. Monomerne oblike beta-amiloida opravljajo bistvena dela v možganskih celicah.
Vendar se pri ljudeh z Alzheimerjevo boleznijo monomeri beta-amiloidov združijo v oligomere, ki lahko vsebujejo do 12 monomerov.
Nastajanje beljakovinskih usedlin je tipična značilnost bolezni, pri katerih se beljakovine ne zberejo pravilno v obliko, ki je potrebna za opravljanje svojega dela.
Pri Alzheimerjevi bolezni oligomeri še naprej rastejo v daljše oblike, nato pa sčasoma tvorijo veliko večje usedline ali obloge.
Sprva so znanstveniki menili, da so plaki najbolj toksična oblika beta-amiloida, ki povzroča simptome Alzheimerjeve bolezni, kot sta izguba spomina in miselne sposobnosti.
Vendar zaradi vedno več dokazov vse več strokovnjakov nakazuje, da so prejšnje oligomerne faze beta-amiloida verjetno najbolj strupene za možganske celice.
Sintetični peptid cilja na oligomere
Raziskovalci so oblikovali sintetične peptidne alfa liste za ciljanje beta-amiloida, medtem ko je v fazi tvorbe oligomera.
"To je," pravi avtorica ustrezne študije Valerie Daggett, profesorica bioinženiringa na UW, "o ciljanju na določeno strukturo [beta-amiloida], ki jo tvorijo toksični oligomeri."
Študija kaže, dodaja, da je mogoče izdelati sintetične peptidne alfa liste, katerih strukture "dopolnjujejo" strukture beta-amiloida, saj ima toksično obliko, "medtem ko biološko aktivni monomeri puščajo nedotaknjene."
Postopek tvorjenja beljakovin v celicah sčasoma tvori molekule različnih 3D oblik. Prva stopnja tega vključuje zlaganje dolge verige v eno od več osnovnih oblik.
Ekipa prof. Daggetta je v prejšnjem delu odkrila eno tako osnovno obliko - alfa list, v katerem so simulirali proizvodnjo beljakovin v računalnikih.
Nedavna študija razkriva, da beta-amiloidni oligomeri sprejmejo obliko alfa-lista, saj tvorijo daljše grudice in obloge.
Prav tako kaže, da se sintetični peptidni alfa veže samo na beta-amiloidne oligomerne alfa liste in da to nevtralizira njihovo toksičnost.
Velik padec beta-amiloidnih oligomerov
Skupina je s tradicionalnimi in najsodobnejšimi spektroskopi opazovala, kako beta-amiloid napreduje od monomerov do oligomerov do plakov v gojenih človeških možganskih celicah.
Potrdili so tudi, da so oligomeri bolj škodljivi za možganske celice kot plaki. Ta ugotovitev podpira študije, ki so odkrile beta-amiloidne plake v možganih ljudi brez Alzheimerjeve bolezni.
Skupina je pokazala, da je obdelava vzorcev možganskega tkiva z mišjega modela Alzheimerjeve bolezni z alfa listi sintetičnega peptida povzročila 82-odstotno zmanjšanje beta-amiloidnih oligomerov.
Poleg tega je zdravljenje živih miši z alfa listi sintetičnega peptida v 24 urah zmanjšalo njihovo raven beta-amiloidnega oligomera za 40 odstotkov.
Skupina je izvedla tudi poskuse na drugem skupnem modelu Alzheimerjeve bolezni, črvu Caenorhabditis elegans. Ti so pokazali, da je zdravljenje z alfa listi sintetičnega peptida lahko upočasnilo paralizo zaradi beta-amiloida.
Tudi zdravljeni črvi so pokazali manj škode v črevesju, ki se razvije, ko se hranijo z bakterijami, ki proizvajajo beta-amiloid.
Končno so raziskovalci pokazali, da bi lahko uporabili alfa-liste sintetičnega peptida za testiranje ravni beta-amiloidnih oligomerov.
Profesorica Daggett s svojo ekipo že eksperimentira z novimi različicami sintetičnih peptidnih alfa listov, da bi našla tiste, ki lahko še bolj učinkovito nevtralizirajo beta-amiloidne oligomere.
"[Beta-amiloid] ima vsekakor glavno vlogo pri Alzheimerjevi bolezni, a čeprav je bila v preteklosti pozornost namenjena plakom, vse več raziskav namesto tega kaže, da so amiloidni beta oligomeri strupeni dejavniki, ki motijo nevrone."
Prof. Valerie Daggett
