Alzheimerjeva bolezen: skupni gen pojasnjuje, zakaj nekatera zdravila odpovejo
Nova spoznanja o določeni genski različici lahko pomagajo razložiti, zakaj nekatera zdravila za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni delujejo pri nekaterih ljudeh, pri drugih pa ne. Ugotovitve zahtevajo bolj oseben pristop k testiranju drog.
V začetku letošnjega leta je študija, ki jo je vodila dr. Kinga Szigeti, sicer direktorica Centra za Alzheimerjevo bolezen in motnje spomina na Univerzi v Buffalu v New Yorku, našla ključni gen, ki je razložil, zakaj nekatera zdravila za Alzheimerjevo bolezen obljuba pri živalskih modelih, pri ljudeh pa neuspešna.
Gen se imenuje CHRFAM7A in je značilen za človeka, čeprav ga ima le 75% ljudi. To je tako imenovani fuzijski gen - torej fuzija med genom, ki kodira receptor za nevrotransmiter acetilholin, in vrsto encima, imenovanega kinaza.
Acetilholin ima ključno vlogo pri spominu in učenju, raziskovalci pa ga že dolgo povezujejo z razvojem Alzheimerjeve bolezni.
Fuzijski gen CHRFAM7A kodira "a7 nikotinski receptor za acetilholin", toda ker to počne le pri ljudeh, so se zdravila, usmerjena na receptorje alfa-7, izkazala za uspešna v predkliničnih živalskih modelih, pri človeških pa ne.
Prejšnja študija dr. Szigetija in njene ekipe je pokazala, da ima CHRFAM7A modulacijski učinek na prevzem beljakovin beta-amiloida, ki je značilnost Alzheimerjeve bolezni. Vendar je bila ta prejšnja študija v tkivnih kulturah.
V nedavni študiji je dr. Szigeti s svojo ekipo preučila, kako ta gen vpliva na učinkovitost zdravil pri ljudeh.
Raziskovalci so svoje ugotovitve predstavili na Mednarodna konferenca Alzheimerjevega združenja, ki je potekalo v Los Angelesu v Kaliforniji.
Gene pojasnjuje, zakaj nekatera zdravila odpovedo
Dr. Szigeti pojasnjuje, da je gen CHRFAM7A prisoten v dveh različicah: funkcionalni in tisti, ki ni preveden v beljakovino. "To razdeli populacijo 1 na 3 med ne-prevozniki in prevozniki," pravi raziskovalec.
Pojasnjuje tudi, da 3 od 4 zdravil, ki so zdaj na voljo za Alzheimerjevo bolezen, cilja na vse acetilholinske receptorje.
Vendar zdravila, ki bi posebej ciljala na receptor za acetilholin alfa-7, pri ljudeh doslej niso uspela.
"Ker tega človeškega fuzijskega gena ni bilo v živalskih modelih in presejalnih sistemih, ki se uporabljajo za identifikacijo drog, je 75% bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo, ki nosijo ta gen, manj verjetno, da bodo v slabšem položaju."
Dr. Kinga Szigeti
"To je lahko razlog za prevajalsko vrzel," nadaljuje.
Zakaj potrebujemo bolj prilagojena zdravila
"S to študijo smo primerjali učinek zaviralcev holinesteraze pri bolnikih, ki so nosili ali niso nosili tega gena," pravi dr. Szigeti.
Skupina je uporabila podatke desetletne kohortne študije, ki jo je izvedel Teksaški konzorcij za raziskave in oskrbo Alzheimerjeve bolezni, v kateri je sodelovalo 345 ljudi z Alzheimerjevo boleznijo.
"Ljudje, ki nimajo gena [CHRFAM7A], se bolje odzivajo na zdravila, ki so zdaj na voljo," poroča dr. Szigeti. "Naše delo potrjuje, da je Alpha 7 zelo pomemben cilj za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, vendar je treba pri testiranju novih zdravil uporabiti pravi model - človeški model," dodaja.
Z drugimi besedami, eno zdravilo lahko dobro deluje pri 25% ljudi z Alzheimerjevo boleznijo, v preostalih 75% pa ne, in obratno. To kaže, da je pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni in presejanju za morebitna nova zdravila potreben bolj personaliziran pristop.
"Ta raziskava dokazuje koncept, da moramo, ker pri različnih bolnikih delujejo različni mehanizmi pri Alzheimerjevi bolezni, razviti bolj prilagojene načine zdravljenja, ki se bodo izkazali za učinkovitejše pri posameznikih."
Dr. Kinga Szigeti
Raziskovalci poudarjajo dejstvo, da je njihova študija le dokaz koncepta z lastnimi omejitvami in da morajo raziskovalci opraviti randomizirana, dvojno slepa preskušanja, da bi potrdili rezultate.
