ALS: Nova tehnika preprečuje odlaganje strupenih beljakovin v celicah
Velika večina ljudi, ki razvijejo redko nevrološko bolezen amiotrofično lateralno sklerozo, ima skupno značilnost: strupeno kopičenje napačnega proteina TDP-43 v prizadetih živčnih celicah.
Ena nedavnih študij se je lotila toksičnih beljakovin, ki so značilne za 97 odstotkov primerov ALS.Postmortalni dokazi kažejo, da ima 97 odstotkov ljudi z amiotrofično lateralno sklerozo (ALS) te strupene beljakovinske obloge.
Obstajajo tudi dokazi, da se napačen TDP-43 pojavlja pri 45 odstotkih frontotemporalne demence, 60 odstotkih Alzheimerjeve bolezni in 80 odstotkih primerov kronične travmatične encefalopatije.
Zdaj so znanstveniki z univerze v Pittsburghu v Pensilvaniji razvili pristop, ki bi lahko preprečil nastanek strupenih usedlin TDP-43.
Obnovili so pogoje, ki bi vodili do kopičenja TDP-43, čemur bi sledila smrt celic v gojenih človeških živčnih celicah.
Na tej točki so opazili, da so usedline nastale šele, ko so manjkale nekatere molekule, ki ciljajo na TDP-43 - namreč na partnerje, ki vežejo RNA beljakovin. Dodajanje molekule, ki bi lahko posnemalo delovanje manjkajočih RNA-vezavnih partnerjev, pa je preprečilo nastanek usedlin TDP-43 v celicah.
Študija, ki je zdaj objavljena v reviji Nevron, je edinstven po tem, da se osredotoča na beljakovine in ne na gene.
"Namesto tega," pojasnjuje višji avtor študije dr. Christopher J. Donnelly, docent za nevrobiologijo, "pri usmerjanju gena, ki povzroča bolezen pri podskupini bolnikov, ciljamo na beljakovine, ki se kopičijo v skoraj vse."
"To še ni bilo storjeno," dodaja.
ALS leži na "nevrodegenerativnem spektru"
ALS, progresivno stanje, povzroči smrt živčnih celic ali nevronov, ki nadzorujejo prostovoljno gibanje. Odmirajoče živčne celice vključujejo tiste, ki ljudem omogočajo, da govorijo, hodijo in žvečijo.
Po podatkih Centrov za nadzor in preprečevanje bolezni (CDC) zaradi nepopolnih evidenc ni jasno, koliko ljudi v ZDA ima ALS.
Kadar pa obstajajo poročila, predlagajo, da je leta 2014 v ZDA imelo "skoraj 16.000 ljudi" ALS in približno 5000 ljudi na leto izve, da ima to bolezen.
Trenutno ni zdravila za ALS in ni učinkovitih načinov zdravljenja, ki upočasnijo, ustavijo ali obrnejo napredovanje stanja. ALS se lahko razvije v kateri koli starosti, najpogosteje pa se razvije pri ljudeh, starih od 55 do 75 let, verjetnost, da se razvijejo pri moških, pa je nekoliko večja kot pri ženskah.
Večina ljudi živi 2–5 let po začetku simptomov, čeprav obstajajo primeri, ko ljudje preživijo dlje. Znani fizik in kozmolog Stephen Hawking je na primer umrl 55 let po tem, ko je izvedel, da je leta 1963 razvil ALS.
V svojem študijskem ozadju dr. Donnelly s sodelavci ugotavlja, da zaradi "[s] pomembnega prekrivanja kliničnih, genetskih in nevropatoloških značilnosti" znanstveniki predlagajo, da ALS in frontotemporalna demenca ležita na različnih točkah istega "spektra nevrodegenerativnih bolezni . "
Nov pristop raziskuje beljakovine
Za raziskavo beljakovin so se odločili namesto genov, ker, kot pojasnjuje dr. Donnelly, "velika večina bolnikov z nevrodegenerativnimi motnjami nima specifičnih mutacij." Zrel je bil čas za preiskavo TDP-43, ker je bilo po zaslugi nove tehnologije mogoče opazovati interakcije beljakovin znotraj celic. Prej to ni bilo mogoče.
Skupina je uporabila optogenetiko, ki je nova tehnologija, pri kateri lahko znanstveniki s pomočjo svetlobnih žarkov premikajo molekule znotraj celic proti določenim interakcijam.
V posodi so ustvarili pogoje bolezni, podobne ALS, in nato opazovali, kaj se je zgodilo, ko so proteine TDP-43 potiskali drug proti drugemu.
Znanstveniki so opazovali, kako človeške živčne celice umirajo, potem ko so se proteini TDP-43 v njih strnili.
Nadaljnja preiskava je pokazala, da beljakovine tvorijo strupene usedline le v odsotnosti svojih RNA vezavnih partnerjev.
Zdi se, da partnerji, ki vežejo RNA, ščitijo živčne celice tako, da se pritrdijo na beljakovine TDP-43 in jim preprečijo strpljenje.
„Vabe-oligonukleotidi“, pritrjeni na beljakovine
Navdihnjeni s tem, kar so videli, so raziskovalci razvili molekulo oligonukleotida, ki posebej cilja in se veže na TDP-43 kot partner za vezavo RNA.
Pristop je deloval: skupina je videla, kako beljakovine v prisotnosti uvedenih oligonukleotidov ne tvorijo usedlin in da celice še naprej živijo. Dr. Donnelly pravi, da so molekule poimenovali "vabe-oligonukleotidi".
On in njegova ekipa verjamejo, da bi podobni pristopi z uporabo molekul "bolezni v posodi" in "vab" lahko delovali tudi pri drugih nevrodegenerativnih motnjah, ki vključujejo okvarjene beljakovine.
Sem spadajo Alzheimerjeva bolezen, pri kateri se v celicah naberejo zapleti beljakovin tau, in Parkinsonova bolezen, pri kateri se celice zamašijo z oblogami beljakovin a-sinukleina.
Vendar je še veliko dela, da bi obetavne rezultate laboratorija prenesli v zdravljenje, ki bo delovalo pri ljudeh.
»Če lovite, poskušate z vabo ujeti ribe. V našem primeru vabo puščamo zaradi dodatnih beljakovin, da se ne strdijo. "
Christopher J. Donnelly, dr.