ALS: Kako lahko "strupeni" proteini zaščitijo nevrone
Raziskovalci so zdaj raziskali mehanizme beljakovine, imenovane SOD1, za katero je znano, da igra vlogo pri amiotrofični lateralni sklerozi, in odkrili nekaj presenetljivih ugotovitev.
Znanstveniki so ugotovili, da čeprav lahko majhni agregati SOD1 poganjajo nevrološko bolezen, je možno, da lahko večji agregati dejansko pomagajo zaščititi nevrone.
Vodilni avtor študije dr. Cheng Zhu - z univerze Severne Karoline na Chapel Hillu (UNC-Chapel Hill) - in kolegi so pred kratkim poročali o svojih rezultatih v Zbornik Nacionalne akademije znanosti.
Amiotrofična lateralna skleroza (ALS), znana tudi kot bolezen Lou Gehrig, je nevrodegenerativna bolezen, ki naj bi v ZDA prizadela približno 14.000–15.000 ljudi.
Pri ALS se bodo motorični nevroni, ki so živčne celice, ki nadzorujejo prostovoljno gibanje mišic, postopoma poslabšali. Z napredovanjem bolezni se bodo simptomi poslabšali in ljudje s to boleznijo sčasoma izgubijo sposobnost hoje, pogovora in dihanja.
Zdravila za ALS ni in večina ljudi s to boleznijo umre zaradi dihalne odpovedi. To se najpogosteje zgodi v 3-5 letih po pojavu simptomov.
Natančen vzrok ALS ostaja nejasen, vendar so raziskovalci kot možnega krivca prepoznali mutacije v genu SOD1.
Študije so pokazale, da te mutacije povzročajo proizvodnjo strupenih proteinov SOD1 in da tvorijo vlaknaste agregate, ki lahko uničijo motorne nevrone.
Trimeri, fibrile in nevroni
Kot pojasnjujejo Zhu in sodelavci, obstajata dve vrsti vlaknastih agregatov, ki jih tvorita proteini SOD1: majhni agregati, ki so narejeni iz le nekaj proteinov SOD1; in večji agregati ali fibrili, ki vsebujejo več proteinov SOD1.
V prejšnji študiji je skupina ugotovila, da vlaknasti agregati, narejeni iz samo treh proteinov SOD1 - imenovani "trimeri" - lahko uničijo celice, podobne motoričnim nevronom. Dokazi o toksičnosti večjih vlaken pa so redki, saj številne študije niso pokazale, da povzročajo škodo nevronom.
Poleg tega skupina ugotavlja, da zdravila, razvita za čiščenje večjih vlaknastih agregatov iz motornih nevronov, v kliničnih preskušanjih niso pokazala uspeha.
Ob tem se zastavlja vprašanje: ali gre za večje vlaknaste agregate res vzrok nevronske smrti? Da bi to ugotovili, so se Zhu in sodelavci lotili primerjave učinkov trimerjev in večjih fibrilov na nevrone - vendar to ni bilo brez težav.
"Eden od izzivov," ugotavlja Zhu, "je, da manjše strukture, kot so trimeri, ponavadi obstajajo le prehodno na poti k oblikovanju večjih struktur."
"Vendar smo lahko našli mutacijo SOD1," dodaja, "ki stabilizira trimer strukturo in drugo mutacijo, ki spodbuja ustvarjanje večjih fibrilov na račun manjših struktur."
"Tako smo lahko ločili učinke teh dveh vrst beljakovin."
Večje fibrile ščitijo in ne uničujejo
V svoji študiji so raziskovalci ocenili učinke mutiranih proteinov SOD1 na celice, ki so posnemale motorične nevrone, ki so uničeni pri ljudeh z ALS.
V primerjavi s celicami, podobnimi motornim nevronom, ki imajo običajne beljakovine SOD1, so znanstveniki ugotovili, da mutirani proteini SOD1, ki so v prvi vrsti tvorili trimere, ubijajo celice, podobne motoričnim nevronom.
"Ob pregledu različnih mutantov SOD1 smo ugotovili, da je stopnja toksičnosti povezana z obsegom tvorbe trimerov," pravi Zhu.
Ugotovili pa so, da je, ko mutantni SOD1 proizvaja beljakovine, tvorijo večje fibrile, ki zavirajo trimerje, je delovanje celic, podobnih motoričnim nevronom, primerljivo s celicami z običajnim SOD1. To nakazuje, da večje fibrile ščitijo nevrone in jih ne uničujejo.
Po mnenju raziskovalcev te ugotovitve kažejo, da je spodbujanje tvorbe fibrila v možganih morda potencialno zdravljenje ALS, ki ga sprožijo mutacije v genu SOD1.
In možne koristi morda ne bodo omejene na ALS; številne nevrodegenerativne bolezni - vključno s Parkinsonovo boleznijo in Alzheimerjevo boleznijo - poganjajo agregati tipa fibrila.
"Čeprav ALS, povezan s SOD1, predstavlja majhen del vseh primerov ALS, lahko odkritje izvora nevrotoksičnosti v agregaciji SOD1 osvetli osnovne vzroke za celo vrsto nevrodegenerativnih bolezni."
Starejši avtor Nikolay Dokholyan, dr., UNC-Chapel Hill
Zdaj raziskovalci načrtujejo, da bodo izvedeli več o tem, kako mutirani proteini SOD1 proizvajajo trimerje in prepoznajo zdravila, ki lahko blokirajo njihovo tvorbo.
